Un significativo número de personas (aproximadamente 1 de cada 5 en Estados Unidos)

De otra parte, en los nuevos fármacos se ha primado la tolerancia y seguridad, en detrimento de su eficacia clínica. El número de fracasos terapéuticos con los más modernos medicamentos para la esquizofrenia, depresión y enfermedad bipolar, es significativamente elevado; y la intolerancia debida a los efectos adversos es mucho más alta de lo que los estudios preclínicos y la promoción ulterior quisieron mostrar.

Desde la época dorada, ya lejana en el tiempo, en que los primeros neurolépticos y antidepresivos, abrieron las puertas de las Instituciones Mentales, y humanizaron el tratamiento de los enfermos, un análisis crítico de las innovaciones posteriores resulta bastante decepcionante. Una parte de la aceptación de los nuevos fármacos se debe a la banalización de los diagnósticos, lo que ha “convertido en eficaces” medicamentos que, de hecho, no lo son tanto.

Tras una serie de ensayos clínicos fallidos en los que potenciales antidepresivos y antipsicóticos apenas han mostrado una eficacia algo mayor que la lograda en los grupos de estudio tratados con placebo, las Compañías Farmacéuticas parecen haber llegado a la conclusión de que el desarrollo de nuevos psicofármacos es, desde un punto de vista financiero, demasiado arriesgado. Esta tendencia se ejemplificó durante la reunión científica del año 2011 de la American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, donde solo 13 de los 300 abstracts presentados estaban relacionados con la psicofarmacología; y ninguno con nuevos psicofármacos. El dinero en investigación farmacológica se dirige ahora a otras enfermedades como cáncer, diabetes y patologías cardiacas, donde los marcadores bioquímicos están mejor definidos que los de las enfermedades mentales.

Debemos observar que los nuevos psicofármacos (antidepresivos, antipsicóticos y ansiolíticos) comparten las mismas dianas moleculares que sus prototipos de la década de 1950. Examinemos dos ejemplos: los nuevos antipsicóticos bloquean los receptores dopaminérgicos, el mismo mecanismo de acción del primer antipsicótico neuroléptico, Clorpromacina, sintetizado en el año 1950, cuya actividad “tranquilizante mayor” (así se decía entonces) fue descubierta inesperadamente por un anestesista francés nacido en Hanoi (entonces Vietnam del Norte), Henry Laborit; y, otro ejemplo: los novedosos antidepresivos dan lugar a un incremento de las concentraciones sinápticas de neurotransmisores (serotonina, dopamina, noradrenalina), el mismo mecanismo de acción de los primeros antidepresivos tricíclicos.

Un análisis crítico induce a pensar que no se ha producido ninguna auténtica novedad psicofarmacológica durante las últimas décadas. Aun a riesgo de generalizar en exceso, se puede afirmar que los nuevos medicamentos psicotrópicos son más seguros y mejor tolerados, pero no más eficaces.

Una de las causas de esta poco estimulante situación radica en la dificultad de estudiar el cerebro. Es el único órgano en el que no es posible llevar a cabo biopsias que harían factible hallar nuevas dianas farmacológicas.

Por otra parte, los mecanismos bioquímicos de las enfermedades mentales se infieren a partir de las acciones que los psicofármacos ejercen sobre la neurotransmisión. La pregunta obvia es: ¿son estos cambios de las concentraciones cerebrales de determinados neurotransmisores la causa primera, o solo una de las consecuencias de la alteración (o alteraciones) que definen la enfermedad?. Cabe pensar que las cada vez más sofisticadas técnicas de imagen cerebral, junto a los irremplazables estudios en modelos animales, darán sus frutos en los próximos años. En parte, ya lo han dado en el pasado reciente. Dos antipsicóticos (prescritos también en cuadros depresivos y enfermedad bipolar [de hecho un tipo de enfermedad psicótica]), Quetiapina (Seroquel®) y Aripiprazol (Abiliy®) son lo que en la jerga farmacéutica se denominan blockbuster. Los derechos de protección que otorgan sus patentes vecen próximamente; y, de momento, no hay medicamentos similares que puedan ocupar su privilegiada posición.

Según algunos expertos, la huida de la Industria Farmacéutica de la investigación sobre el cerebro (también se puede incluir aquí a la enfermedad de Alöis Alzheimer), es un error conceptual.

Consideremos el paradigma de la Ketamina (vendido ilegalmente como “Special K”), un anestésico que ha mostrado ser un potente antidepresivo. Ketamina actúa sobre una diana cerebral distinta a la de los antidepresivos disponibles en la actualidad. Ketamina bloquea el receptor NMDA [N-Methyl-D-Aspartate], cuyo ligando fisiológico es el aminoácido glutamato, un trascendente neurotransmisor vinculado a funciones tan importantes como el aprendizaje y la memoria; y a la vista de este hallazgo farmacológico, asociado también a la enfermedad depresiva.

Un estudio clínico ha mostrado que varios pacientes con diagnóstico de depresión refractaria a múltiples fármacos, experimentaban una rápida resolución de sus síntomas tras una infusión prolongada (varias horas) de Ketamina. Particularmente sorprendente fue la rápida respuesta, sobre todo si se la compara con las varias semanas que son necesarias para que la medicación antidepresiva mejore la sintomatología. Ello se debe a que el receptor NMDA es de “acción rápida”. Este receptor es verdaderamente sorprendente. Su modulador, como se ha escrito antes, es el glutamato; si la activación es insuficiente, se puede desencadenar un cuadro psicótico; pero una activación excesiva del receptor conduce a la apoptosis neuronal.

Es imposible prever si Ketamina llegará a convertirse en un medicamento antidepresivo. La Industria Farmacéutica no parece mostrar en la actualidad un interés excesivo.

Grandes proyectos de investigación como el Brain Activity Map, junto a la tecnología de secuenciación génica, pueden ayudar a identificar los circuitos cerebrales y los genes que están ligados a varios desórdenes psiquiátricos, permitiendo descubrir nuevas dianas farmacológicas. Del descubrimiento de estas dianas surgirán moléculas con capacidad para interaccionar con ellas y, en última instancia, nuevos psicofármacos.

Hay que tener en cuenta que los Organismos Reguladores autorizan los nuevos medicamentos sobre la base de estudios clínicos con limitación temporal; y solo los estudios post-comercialización (fase IV) delimitan la seguridad de los medicamentos a largo plazo. Este aspecto adquiere especial trascendencia cuando se trata de sustancias que interactúan con nuevas dianas farmacológicas, para las cuales no hay antecesores farmacológicos; y el conocimiento es todavía más limitado.

Las enfermedades mentales son fuente de gran sufrimiento personal y social, además de suponer un coste económico elevado para los Sistemas Socio-Sanitarios. El tratamiento de estas enfermedades exige investigación, a la vez que asumir riesgos médicos y financieros. Así sucedió en el pasado. ¡Y funcionó!.

Zaragoza, 30 de agosto de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria