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Dominios SH2

DOMINIOS SH2

INTERACCIÓN LIGANDO RECEPTOR

La unión de un ligando a un receptor inicia una ruta de señalización celular mediante uno de los dos siguientes procesos:

*      El complejo ligando ↔ receptor da lugar a un cambio conformacional de la estructura terciaria del receptor.

*      El complejo ligando ↔ receptor altera la estructura cuaternaria de la proteína receptora heterómera, formándose dímeros. La dimerización es primordial para que los dominios proteína-quinasa se aproximen lo suficiente para permitir la fosforilación cruzada, siendo ésta la primera señal que inicia la cascada de interacciones moleculares que constituye la ruta de señalización celular.

UN PRIMER EJEMPLO: SOMATOTROPINA

La Somatotropina (Hormona de Crecimiento humana) es una proteína monomérica constituida por 217 aminoácidos cuya estructura terciaria es un bucle formado por cuatro hélices α (que constituyen la estructura secundaria).

El receptor de la Somatotropina contiene 638 aminoácidos distribuidos en un dominio extracelular de 250 aminoácidos, una hélice α transmembrana, y un dominio intracelular de 350 aminoácidos.

Cada molécula de Somatotropina (ligando) se une a simultáneamente a dos moléculas de receptor, es decir, la unión del ligando se traduce en la dimerización del receptor. La unión de una molécula de Somatotropina con una molécula de receptor actúa de modo cooperativo acelerando la unión con una segunda molécula de receptor. Dicho de otra manera, la formación del dímero es altamente cooperativa. Los dominios extracelulares del receptor se aproximan tras la unión con la molécula ligando; y ello hace que los dominios intracelulares del receptor también se acerquen. Asociado a cada dominio intracelular se halla una molécula de proteína-quinasa denominada quinasa Janus 2 (JAK2, de Janus Kinase 2). [Janus es el dios de la mitología romana con dos caras según algunos, o guardián de dos puertas, según otras interpretaciones]. Las quinasas Janus 2, tienen cuatro dominios identificados: ERM, SH2, Proteina-quinasa-like (PKL), y Proteína-quinsasa (PK). Solo el último dominio (Proteína-quinasa) tiene actividad enzimática. El dominio ERM favorece su interacción con las membranas; el dominio Proteina-quinasa-like no tiene una función conocida; y el dominio SH2 está formado por 100 aminoácidos y se une a los péptidos ricos en fosfotirosina.

La dimerización de los receptores de la hormona de crecimiento aproxima los dominios intracelulares del receptor; y, así mismo, acerca las proteínas JAK2 asociadas a cada uno de los dominios intracelulares. La activación de las proteínas JAK2 tiene lugar por medio de la fosforilación cruzada que acerca las dos proteínas asociadas con los dominios intracelulares del receptor.

Cuando JAK2 se activa (mediante la fosforilación cruzada) se produce la fosforilación de otros sustratos: STAT5 (STAT, de Signal Transduction Activation Transcription) [regulador de la transcripción génica], y el propio receptor de la Somatotropina.

STAT5 se fosforila en un residuo de tirosina próximo al extremo C-terminal. La fosfotirosina se une al dominio SH2 de otra molécula STAT5, produciéndose otra dimerización. Los dímeros de la proteína STAT5 se unen al ADN con mucha mayor afinidad que los monómeros STAT, regulando muy precisamente la expresión génica.

RECEPTORES CON DOMINIOS TIROSINA-QUINASA EN SU ESTRUCTURA COVALENTE

Evolutivamente, los genes que codifican dominios extracelulares de receptores se fusionaron con genes que codifican proteínas con actividad tirosina-quinasa, dando lugar a nuevos genes resultado de la fusión de otros, que codifican complejas moléculas receptoras presentes en organismos pluricelulares (no en levaduras). Las proteínas receptoras resultado de la expresión génica de los nuevos genes fusionados están compuestos de un dominio extracelular (para la unión al ligando, generalmente un Factor de Crecimiento), un dominio intracelular (con actividad tirosina-quinasa que inicia una cascada o ruta de señalización), y un dominio trans-membrana (generalmente con estructura secundaria de hélice α u hoja plegada β). Este es el caso para varios Factores de Crecimiento, tales como Insulina, Factor de Crecimiento Epidérmico, y Factor de Crecimiento derivado de las Plaquetas.

FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO

El Factor de Crecimiento Epidérmico es un péptido de 53 aminoácidos (6kdaltons) que da lugar, como se infiere de su nombre, a un crecimiento de las células epiteliales y epidérmicas. El Factor de Crecimiento Epidérmico se forma tras el clivaje de una proteína trans-membrana de gran tamaño. La unión del Factor de Crecimiento Epidérmico a su receptor (cadena polipeptídica de 1.186 aminoácidos) da lugar a la dimerización del receptor, seguida de su fosforilación cruzada. La dimerización y posterior fosforilación cruzada inicia una ruta de señalización celular. Este proceso remeda al que se ha explicado antes con la Hormona de Crecimiento humana (Somatotropina).

INSULINA

El receptor de la insulina es un dímero de pares αβ unidos por enlaces disulfuro. En el caso de la Insulina la dimerización del receptor no es suficiente para su activación. Cuando la Insulina se une a su receptor, los aminoácidos de tirosina de una de las cadenas del receptor (α o β se reubican en la otra cadena, β o α); y solo entonces tiene lugar la fosforilación cruzada.

Un experimento demostró que el receptor de la Insulina y el receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico comparten idéntico mecanismo para transmitir la señal a través de la membrana plasmática. Un gen codifica la síntesis de un receptor quimérico tanto para la Insulina como para el Factor de Crecimiento Epidérmico, de tal manera que el dominio extracelular del receptor quimérico procede del receptor para la Insulina, mientras el dominio trans-membrana y el dominio intracelular provienen del receptor para el Factor de Crecimiento Epidérmico. En cualquier caso, la señal se inicia tras la fosforilación cruzada. La tirosina-quinasa puede fosforilar a otras proteínas; y las fosfotirosinas de los receptores fosforilados sirven de anclaje para los dominios SH2 de otras proteínas.

La vinculación de la señal inicial (fosforilación del receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico) con la estimulación del crecimiento de las células epidémicas (resultado final de la ruta de señalización) transcurre a través de un conjunto de proteínas adaptadoras. Cuando se produce la fosforilación inicial del receptor, el dominio SH2 de la proteína adaptadora Grb2 se une a fosfotirosinas del receptor tirosina-quinasa. A continuación el complejo, [Grb2↔fosfotirosina] interactúa con una proteína denominada Sos, mediante los dominios SH3 (con elevada densidad del aminoácido prolina). Los dominios SH3, al igual que sucede con los dominios SH2, se hallan involucrados en las interacciones proteína↔proteína. La proteína Sos se une, y activa, a la proteína Ras, una proteína fundamental en el proceso de transducción de señales que pertenece al grupo de las GTPasas.

Zaragoza, a 18 de septiembre de 2103

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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Lopeztricas Jose-Manuel,
18 sept. 2013 13:31
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