La estructura de un ácido graso consiste en una larga cadena hidrocarbonada terminada en un grupo carboxilo.

Hasta donde se conoce, los ácidos grasos tienen cuatro trascendentes funciones metabólicas:

1º.   Forman parte de estructuras más complejas, tales como los fosfolípidos y los glucolípidos, moléculas que estructuran la membrana celular, debido a su carácter anfipático.

2º.   Se unen a proteínas, facilitando su inserción en la bicapa lipídica de la membrana celular.

3º.   Los ácidos grasos son usados como combustible metabólico de reserva. Para esta función se almacenan como triacilgliceroles (abreviadamente triglicéridos, también denominadas “grasas neutras”), que son triésteres del glicerol.

4º.   Actúan como mensajeros intracelulares.

Los triacilgliceroles representan una manera eficiente de acumular energía metabólica, dado que son moléculas muy reducidas y anhidras.

La oxidación de 1g de ácidos grasos produce 9 kcal. (38 KJ*), a diferencia de las 4 Kcal (17 KJ) que se obtienen de oxidar completamente 1g de hidratos de carbono o proteínas.

*: Estrictamente habría que escribir: KJ/mol (ó: KJ x mol ^-1). J, Joules [en honor del físico británico James Prescott Joules] (castellanizado como Julio) es una unidad de trabajo.

La diferencia en la producción de energía durante la oxidación entre ácidos grasos, hidratos de carbono y proteínas, radica en el grado de reducción de las moléculas de partida, que es máximo en los ácidos grasos. Por otra parte, los ácidos grasos, a diferencia de los hidratos de carbono y las proteínas, son moléculas apolares y se acumulan en forma casi anhidra. Por ejemplo, 1g de glucógeno (polímero de glucosa) seco retiene 2g de agua; y 1g de glucógeno hidratado retiene aproximadamente 6g de agua. Así pues, 1g de ácidos grasos concentra más de seis veces la energía contenida en 1g de glucógeno. Es, pues, lógico que la evolución seleccionase los triacilgliceroles como principal reservorio de energía en detrimento del glucógeno, que representa un depósito de energía menos eficiente, pero de disponibilidad inmediata.

En un hombre adulto sano de 70Kg de peso la distribución de sus reservas de combustible se ajustan al siguiente patrón:

a)     Triacilgliceroles ≈ 100.000 Kcal (≡ 420.00 KJ).

b)     Proteínas (principalmente musculares) ≈ 25.000 Kcal (≡ 100.000 KJ).

c)      Glucógeno (polímero de la glucosa, prioritariamente en el hígado y músculo) ≈  600 Kcal (≡ 2.500 KJ.

d)     Glucosa (no polimerizada) ≈ 40 Kcal (≡ 170 KJ).

Los triacilgliceroles representan, en un hombre adulto sano de 70Kg de peso, alrededor del 11% de su peso corporal. Si la misma cantidad de energía metabólica debiese provenir del glucógeno su peso habría de ser 55Kg más elevado.

Solo a partir del glucógeno (y la glucosa libre), un hombre puede sobrevivir poco más de 1 día de inanición. Gracias a los depósitos de triacilgliceroles, la supervivencia en ayuno estricto se prolonga durante varias semanas, incluso más de dos meses en casos excepcionales.

En los mamíferos, los triacilgliceroles se acumulan en el citoplasma de los adipocitos. Las gotitas de grasa se concentran hasta formar un gran glóbulo de grasa que ocupa prácticamente todo el volumen celular. Las células grasas (adipocitos) están especializadas en la síntesis, almacenamiento y, llegado el momento, movilización de los ácidos grasos hacia otras células para aportar sus requerimientos energéticos.

La extraordinaria capacidad de acumular energía en un espacio limitado queda de manifiesto en los vuelos de las aves migratorias. Durante sus travesías sobre los océanos, de miles de quilómetros, estas aves no pueden alimentarse. Toda la energía para estas hazañas zoológicas proviene de sus depósitos de triacilgliceroles.

R₂: Coenzima-A

La síntesis de los ácidos grasos (esquema superior derecha); y su oxidación (β-oxidación) (esquema superior izquierda) son procesos inversos.

La β-oxidación de los ácidos grasos convierte un compuesto alifático en un conjunto de acetilos activados metabólicamente [acetil~CoA], cuyo metabolismo continúa a través del ciclo del ácido cítrico (ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo de Hans Krebs). En esquema, la β-oxidación transcurre en varias etapas:

1.-    El ácido graso se oxida para introducir un doble enlace.

2.-    El doble enlace se hidrata para introducir un átomo de oxígeno, formándose un grupo alcohólico.

3.-    El alcohol se oxida a cetona.

4.-    La cetona se escinde mediante el Coenzima-A para formar dos moléculas: Acetil~CoA, y un ácido graso dos átomos de carbono más corto. El proceso (etapas 1 a 3) se repite hasta que todo el ácido graso se transforma en unidades de acetil~CoA.

La síntesis de los ácidos grasos es virtualmente el proceso inverso a la β-oxidación.  El proceso se inicia con la unión de acetilo y malonilo, formándose un compuesto tetracarbonado. El carbonilo se reduce, deshidrata y reduce nuevamente, en etapas exactamente inversas a las de la β-oxidación, esto es, 3→2→1.

R₂: Coenzima-A

Prácticamente todos los lípidos de los alimentos se hallan en forma de triacilgliceroles. Como tales no son absorbibles. Para que puedan absorberse a través del epitelio intestinal los triacilgliceroles han hidrolizarse hasta ácidos grasos. La hidrólisis tiene una exigencia físico-química: los triacilgliceroles, de suyo, compuestos liposolubles, han de solubilizarse. Para ello se incorporan a micelas conjuntamente con sales biliares. Las sales biliares se sintetizan en el hígado a partir del colesterol, acumulándose en la  vesícula biliar, desde son segregadas. En la micela, los enlaces éster de los triacilgliceroles se orientan hacia la superficie, haciendo factible que las lipasas pancreáticas, que se hallan en disolución acuosa, puedan llevar a cabo su acción enzimática. Si debido a enfermedad hepática o vesicular no se fabrica una cantidad suficiente de sales biliares, aparecen significativas cantidades de grasa en heces, condición clínica que se denomina esteatorrea (del griego, steatos, grasa). Pueden llegar a excretarse en heces hasta 30g diarios.

Las lipasas segregadas por las células exocrinas pancreáticas hidrolizan los triacilgliceroles en ácidos grasos y glicerol, que se incorporan en micelas para su absorción de la membrana plasmática de las células que tapizan el epitelio de la mucosa intestinal.

En el interior de las células que tapizan el epitelio de la mucosa intestinal, los triacilgliceroles se re-sintetizan a partir de ácidos grasos y monoacilgliceroles. Una vez sintetizados, los triacilgliceroles, junto a otros lípidos y proteínas, se enfardan en partículas de lipoproteína denominadas quilomicrones, con un diámetro variable de entre 180nm y 500nm.

Los quilomicrones contienen principalmente triacilgliceroles y, como componente proteico principal, apolipoproteina-B-48.

Los quilomicrones llegan a la sangre, a través del sistema linfático. Una vez en la sangre, se unen a receptores “lipoproteína-lipasa” insertos en la membrana celular de los adipocitos y miocitos, donde se degradan nuevamente a sus constituyentes: ácidos grasos y monoacilglicerol. En esta forma consiguen atravesar la membrana celular, para re-sintetizarse otra vez los triacilgliceroles en el citosol. Los triacilgliceroles en el interior celular tienen dos destinos:

1º.   En los adipocitos: se almacenan hasta llegar casi a llenar por completo el espacio celular, semejando glóbulos.

2º.   En los miocitos (células del tejido muscular): se degradan [β-oxidación] para producir energía.

La enzima más importante en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos es la «Acetil~CoA-carboxilasa». Esta enzima cataliza el primer eslabón (etapa limitante) en la síntesis de los ácidos grasos. De modo más preciso, limita el aporte de malonil~CoA, la molécula que aporta la unidad de dos átomos de carbono a la cadena de ácido graso en crecimiento.

La actividad de «Acetil~CoA-carboxilasa» está determinada por el estado energético del organismo que se controla de manera conjunta y coordinada por tres señales: insulina (estimulando la síntesis), glucagón (induciendo la β-oxidación); y la adrenalina (favoreciendo la lipogénesis). Otras moléculas también tienen efectos significativos sobre el balance “lipogénesis vs lipólisis”. Así, el citrato incrementa la actividad de la carboxilasa; el palmitil~CoA y el AMP, inhiben la actividad carboxilasa.

Para una comprensión más sencilla, podemos desglosar la regulación del metabolismo de los ácidos grasos en tres aspectos:

      Regulación sistémica: la fosforilación de la «Acetil~CoA-carboxilasa» inactiva su actividad enzimática; mientras su desfosforilación reactiva su actividad enzimática. La fosforilación de un solo aminoácido (serina) mediante una proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK, K, de Kinase) mantiene a la carboxilasa en su estado inactivo. La desfosforilación de la serina (mediante la proteína-fosfatasa-2A) reanuda la actividad sintetasa de la «Acetil~CoA-carboxilasa». En suma, la actividad de la carboxilasa en cada momento depende de la actividad relativa de las dos enzimas (AMPK y proteína-fosfatasa-2A).

La actividad de la enzima AMPK (que cataliza la fosforilación de la carboxilasa) es un indicador  del nivel de combustible metabólico, pues se activa por el ATP (suministrador de  grupos fosfato) e inactiva por el AMP (cuando disminuye el número de grupos fosfato disponibles). Es lógico, pues, que un nivel elevado de ATP inactive la enzima (carboxilasa) que inicia el proceso de la lipogénesis.

Las hormonas catabólicas (glucagón, adrenalina) desactivan la lipogénesis, dando por resultado un balance favorable hacia la lipólisis.

No se sabe con certidumbre sobre qué enzima ejerce su efecto la insulina, si sobre AMPK o sobre la proteína-lipasa-2A.

      Regulación local: la enzima «Acetil~CoA-carboxilasa» también se activa, de modo alostérico, por citrato. De hecho, el citrato revierte en parte la inhibición de la enzima causada por la fosforilación (ver epígrafe anterior). La carboxilasa es una proteína polimérica octamérica. La unión de la enzima con moléculas de citrato modifica la conformación cuaternaria de la proteína (esto es, la disposición espacial de las subunidades proteicas). La concentración de citrato es elevada cuando la disponibilidad de acetil~CoA y ATP son abundantes, esto es, cuando hay exceso de unidades de dos átomos de carbono (acetilo) para la lipogénesis. El efecto del citrato (contrarrestando el efecto de la fosforilación de la carboxilasa), es contrapesado por una elevada concentración de palmitil~CoA, cuyos niveles son elevados cuando hay un exceso de ácidos grasos. La unión del palmitil~CoA a la carboxilasa modifica la conformación cuaternaria de la enzima en un sentido contrario a la que resulta de la unión del citrato. La complejidad del proceso refleja una estrecha y elegante regulación de la actividad enzimática de la «Actetil~CoA-carboxilasa».

       Efecto de la dieta: durante el ayuno se activa la actividad enzimática lipasa de los adipocitos (proceso regulado por una mayor actividad de hormonas como glucagón y adrenalina), con el resultado de una mayor β-oxidación de los ácidos grasos.

La insulina, por el contrario, inhibe la lipólisis e incrementa la actividad lipogénica.

El malonil~CoA (producto de la reacción catalizada por la carboxilasa) se halla presente en elevadas concentraciones cuando abundan moléculas combustibles. El malonil~CoA inhibe la enzima carnitina-acil-transferasa-I, responsable del transporte de los ácidos grasos a la matriz mitocondrial (los ácidos grasos han de penetrar en la matriz mitocondrial para su β-oxidación). Este efecto del malonil~CoA sobre la carnitina-acil-transferasa-I se evidencia de modo más significativo en el corazón y músculo, tejidos que tienen la capacidad per se de sintetizar ácidos grasos. En estos tejidos, la «Acetil~CoA-carboxilasa» es sencillamente un enzima regulador.

En experimentos animales, una dieta prolongada rica en carbohidratos y pobre en grasas da lugar a un aumento significativo de las concentraciones de Acetil~CoA-carboxilasa y Ácido graso-sintetasa. Es un paradigma de control adaptativo.

Los ácidos grasos se activan en la membrana mitocondrial externa, pero se oxidan [β-oxidación] en la matriz mitocondrial.

¿Cómo logran atravesar la membrana mitocondrial los ácidos grasos de cadena larga?: lo consiguen uniéndose a un alcohol zwiteriónico, la carnitina. Desglosando el proceso en varias etapas, queda como sigue:

      El grupo acilo se transfiere desde el átomo de S del acetil~CoA, al grupo hidroxilo de la carnitina para formar actil-carnitina. Esta reacción de cesión del grupo acilo está catalizada por una enzima anclada en la membrana mitocondrial, la  carnitina-aciltransferasa-I (denominada también: carnitina-palmitiltransferasa-I).

      La acilcarnitina es movida desde el citosol a la matriz mitocondrial mediante una enzima, translocasa.

      Una vez la acilcarnitina ha penetrado en la matriz mitocondrial, se escinde de la molécula de carnitina transportadora, formándose de nuevo actil~CoA. Esta reacción se cataliza por la carnitina-aciltransferasa-II (carnitina-palmitiltransferasa-II).  Este proceso [transferencia del grupo acilo desde un grupo alcohólico al átomo de S del Coenzima-A] es termodinámicamente desfavorable. Sin embargo, la constante de equilibrio de esta reacción se aproxima a 1, debido al carácter zwiteriónico de la carnitina que hace factible una solvatación particular, distinta al de la mayoría de los alcoholes y sus ésteres. Esto se traduce en que el potencial de transferencia del enlace “O-acilo” de la carnitina sea excepcionalmente elevado permitiendo que la reacción tenga lugar a una velocidad suficiente.

      La translocasa de la membrana mitocondrial devuelve al lado citosólico para seguir ejerciendo su función de transportar ácidos grasos activados a la matriz mitocondrial. Así, mientras una molécula de acilcarnitina entra en la matriz mitocondrial, otra molécula de carnitina sale al citosol.

Se han descrito alteraciones genéticas debidas a deficiencias, bien de carnitina, carnitina-aciltransferasa (I o II) y translocasa.

Las genopatías por deficiencia de carnitina afectan sobre todo al músculo, corazón y riñón, dando lugar a grados variables de debilidad muscular. Las personas que se ven afectadas de debilidad muscular tras un ejercicio físico prolongado probablemente tengan un déficit de carnitina. En estas personas, solo los ácidos grasos de cadena media [de entre 8 y 10 átomos de carbono] pueden difundir directamente en la mitocondria, sin utilizar la carnitina como molécula transportadora. Por ello pueden soportar un ejercicio físico limitado en el tiempo, pero cuando éste se prolonga aparecen signos de debilidad, al no poder oxidar los ácidos grasos de cadena larga [>10 átomos de

Aunque la oxidación de los ácidos grasos se desarrolla en las mitocondrias, en mucha menor extensión la oxidación también tiene lugar en unos orgánulos sub-celulares denominados peroxisomas.

Una característica principal de los peroxisomas es una elevada concentración de la enzima catalasa, que cataliza la siguiente reacción:

2 H₂O₂ →  2 H_2O + O₂

La oxidación en los peroxisomas se centra sobre los ácidos grasos de cadenas más largas; y suele terminar en octanoil~CoA, que es el ácido graso de mayor longitud de cadena susceptible oxidarse en condiciones óptimas en la matriz mitocondrial.

La oxidación en los peroxisomas difiere de la β-oxidación mitocondrial en la reacción de deshidratación inicial. En los peroxisomas, una deshidrogenasa que contiene como grupo prostético FAD (Flavina-Adenina-Dinucléotido) cede los electrones al O₂, dando lugar a H₂0₂ (peróxido de hidrógeno) [en la β-oxidación mitocondrial, el FAD capta los electrones, reduciéndose hasta FADH₂]. Siguiendo en los peroxisomas, el H₂O₂ se escinde en H₂O y O₂, reacción catalizada por la enzima catalasa. Las etapas siguientes de oxidación (con una disminución de dos átomos de carbono de la cadena del ácido graso en cada ciclo de oxidación) son similares en los peroxisomas y las mitocondrias, si bien son catalizadas por distintas isoformas de las enzimas.

Primera etapa en la degradación de los ácidos grasos en los peroxisomas: el FAD (Flavina-Adenina-Dinucléotido) se reduce hasta FADH₂; y éste transfiere los equivalentes de reducción a una molécula de oxígeno (O₂) formándose peróxido de hidrógeno (H₂O₂), el cual es hidrolizado por la enzima catalasa.

Clave: [Acil~CoA-DH]: Acil Coenzima A Deshidrogenasa. El símbolo ~ es una forma usada en bioquímica para designar enlaces de alta energía (entalpía positiva).

Este conjunto de alteraciones genéticas (PBD) están vinculados a mutaciones en treces genes (designados en conjunto como PEX); y se agrupan en dos patrones patológicos: cuadro clínico Zellweger y Rhizomelic Chondrolysplasia Punctua.

El cuadro clínico Zellweger está compuesto por tres enfermedades que, aunque denominadas con distintos nombres, comparten muchas características. Se trata de: Síndrome Zellweger (la versión más grave del cuadro clínico Zellweger), Adrenoleucodistrofia neonatal, y la Enfermedad Refsum Infantil (la versión más leve del cuadro clínico Zellweger).

Los peroxisomas se hallan involucrados en la síntesis de la mielina, la sustancia grasa que recubre las fibras nerviosas de la materia blanca del cerebro. Pero estos orgánulos sub-celulares son así mismo imprescindibles para el funcionamiento correcto de otros órganos, desde el ojo hasta el hígado, corazón, riñón, e incluso el tejido óseo.

Las diferentes versiones del cuadro clínico Zellweger son la consecuencia de alteraciones en el metabolismo lipídico, con acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga y de ácido fitánico; así como defectos en la síntesis de sales biliares y plasmalógenos (lípidos especializados localizados en las membranas celulares y en el recubrimiento de mielina de las fibras nerviosas).

Todas estas alteraciones bioquímicas se manifiestan clínicamente mediante hepatomegalia, alteraciones en el puente entre las cejas, una frente muy elevada, retraso mental y convulsiones. Los niños afectados tienen muy bajo tono muscular, a veces en un grado tal que les imposibilita gatear, caminar, succionar y tragar. En algunos casos, ya desde el nacimiento desarrollan glaucoma, degeneración de la retina e hipoacusia.

Tristemente, la esperanza de vida de estos niños es muy corta, no superando el primer lustro de su penosa existencia.

Zaragoza, a 12 de marzo de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria