VITAMINA B₁₂

Consideraciones acerca de su estructura química:

1.-   Estructura anular de tipo porfirina con un átomo de cobalto en el centro.

2.-   Cuatro anillos de pirrol reducidos.

3.-   Tres tipos de sustituyentes en los anillos de pirrol: metilos, acetamidos y propionamidos.

4.-   Un nucleótido (5,6-dimetil-benzimidazolil)  enlazado al grupo propionamido de uno de los anillos de pirrol.

5.-   Un grupo (R) enlazado al átomo de cobalto. Este grupo R pueden ser radicales cianuro (cianocobalamina), o hidroxilo (hidroxicobalamina), originándose formas químicamente estables de la vitamina B₁₂ que son las que se usan en terapéutica; alternativamente R pueden ser sustituyentes metilo o desoxiadenosilo, formándose las coenzimas activas metilcobalamina o desoxiadenosilcobalamina respectivamente.

Aun cuando vitamina B₁₂ y cianocobalamina se usan con frecuencia como sinónimos, la descripción vitamina B₁₂ no debiera adscribirse únicamente a la cianocobalamina, sino hacerse extensiva a cualquier derivado de la cobalamina.

El descubrimiento de la vitamina B₁₂ (cianocobalamina) fue el resultado de los estudios que George Whipple llevó a cabo a partir de 1914 en la Universidad de California, Los Ángeles (Estados Unidos), acerca de la influencia de los pigmentos biliares en la clínica de la enfermedad hepática. Una extensión de sus investigaciones involucró a la hemoglobina, compleja proteína polimérica sintetizada a partir de pigmentos biliares. Pronto se observó cuán importante era la ingesta de extractos hepáticos en la restitución de las situaciones de anemia, tanto en humanos como en experimentación animal.

Los estudios experimentales de George Whipple llamaron la atención de su homónimo George Minot, un clínico de Harvard, que trataba a enfermos de anemia perniciosa, entonces una enfermedad incurable y mortal caracterizada por fracaso de la hematopoyesis. Cuando decidió alimentar a enfermos con anemia perniciosa con ½ Kg de hígado diario, los resultados fueron espectaculares: el recuento de hematíes se normalizaba en apenas dos meses, pero los efectos benéficos de tal proceder se hacían evidentes al cabo de 1 semana de instaurar una alimentación enriquecida en hígado. En el año 1934, George Hoyt Whipple, George Richards Minot y William Parry Murphy, fueron galardonados ex aequo con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por sus «descubrimientos sobre la terapia hepática de la anemia».

No es fácil consumir diariamente ½ Kg de hígado. El problema se solventó cuando Edwin Cohn preparó un extracto hepático, que fue comercializado en 1928 por la compañía farmacéutica Eli Lilly. Dos años más tarde laboratorios Lederle introdujo un extracto más purificado para su administración por inyección intramuscular. La administración parenteral de los «extractos hepáticos anti-anémicos» era congruente con el hecho de que la anemia perniciosa se debe a un defecto de absorción de la vitamina desde el intestino. El problema debía, pues, solventarse mediante la administración parenteral: la inyección semanal (al inicio del tratamiento); y  cada 4 semanas (terapia de mantenimiento) se mostró suficiente para corregir la anemia perniciosa.

El aislamiento del principio activo de los «extractos hepáticos anti-anémicos» se logró en 1948, por dos grupos de investigación independientes, dirigidos respectivamente por Lester Smith, en los entonces laboratorios  Glaxo, en Reino Unidos, y Karl Folkers, en Merck (Estados Unidos). [En Europa denominamos Merck Sharp & Dohme a la división norteamericana de Merk, para diferenciarla de la Merck «europea»  no presente en Estados Unidos]. Al año siguiente, 1949, investigadores de Merck aislaron la vitamina a partir de una cepa de Streptomyces griseus usada para el aislamiento del antibiótico estreptomicina. El hallazgo fue de enorme importancia económica, haciendo rentable su producción industrial.

Durante el proceso de aislamiento de la vitamina B₁₂ resultaba químicamente imposible eliminar un átomo de cobalto asociado con la molécula. En consecuencia se le asignó el nombre de cianocobalamina, descifrándose la compleja estructura molecular en el año 1955 gracias a la «cristalografía de rayos X» para el estudio estructural molecular. Esta verdadera hazaña de la tecnología físico-química se logró gracias al trabajo de dos grupos de investigación británicos, uno dirigido por Alexander Todd en la Universidad de Cambridge, y otro dirigido por Dorothy Hodgkin en la Universidad de Oxford. Alexander Todd recibió el Premio Nobel de Química en el año 1957 por sus trabajos sobre «nucleótidos y sus coenzimas»; y Dorothy Hodgkin recibió el mismo galardón en el año 1964 por «sus determinaciones mediante rayos X de la estructura de importantes substancias bioquímicas».

FUNCIÓN DE LA VITAMINA B₁₂ EN EL METABOLISMO

Los coenzimas metilcobalamina y 5’-desoxiadenosilcobalamina son esenciales para el crecimiento y la replicación celular.

Metilcobalamina es imprescindible para la desmetilación de la metionina hasta homocisteína, según la reacción:

Metionina ® S-adenosilmetionina ® S-adenosilhomocisteína ® homocisteína

Por otra parte, en insuficiencia de vitamina B₁₂, el folato queda «atrapado» como metiltetrahidrofolato, causando déficit de otros derivados metabólicos del ácido fólico. Las alteraciones hematológicas en los pacientes con deficiencia de vitamina B₁₂ son debidas, sobre todo, a déficits del metabolismo de los folatos.

5’-Desoxiadenosilcobalamina es necesario para la reacción metilmalonil~CoA ® succinil~CoA.

Succinil-CoA es el punto de entrada metabólico de algunos átomos de carbono de los aminoácidos metionina, valina e isoleucina. El metilmalonil-CoA son intermediarios en la degradación metabólica de estos aminoácidos no-polares.

La ruta metabólica que se inicia en el propionil-CoA, y se continúa en el metilmalonil-CoA hasta succinil-CoA, es fundamental en la β-oxidación de los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono.

NECESIDADES HUMANAS DE VITAMINA B₁₂

Los humanos obtenemos la vitamina B₁₂ de fuentes exógenas. En la naturaleza la vitamina B₁₂ se sintetiza en microorganismos que prosperan en el suelo, aguas residuales y lumen de animales herbívoros.

Los productos vegetales carecen de vitamina B₁₂, a excepción de las mínimas cantidades derivadas de los microorganismos que los contaminan.

Los requerimientos humanos diarios son de 3 a 5 microgramos, siendo las carnes rojas su principal fuente nutricional. [Recuérdese que 1mcg = 10^-6 gramos].

La deficiencia de vitamina B₁₂ es infrecuente incluso entre los vegetarianos estrictos, debido a que suelen complementar sus dietas con suplementos vitamínicos.

En España se comercializan dos formulaciones para administración intramuscular: Cianocobalamina (Cromatombic® y Optovite B12®, ambas en ampollas de 1ml conteniendo 1mg de Cianocobalamina); e Hidroxicobalamina (Megamilbedoce® en ampollas de 2ml conteniendo 10mg de Hidroxicobalamina).

METABOLISMO DE LA VITAMINA B₁₂

INDICACIONES DE LA APORTACIÓN EXÓGENA DE VITAMINA B₁₂

•         Déficits congénitos de vitamina B₁₂ (anemia perniciosa, esprue, enteritis regional, «acidemia metilmalónica con, o sin, homocistinuria»). [Esprue: también denominado psilosis, es una patología del intestino delgado con esteatorrea, glositis, anemia y pérdida de peso. Está causada por inflamación y atrofia del intestino delgado, posiblemente de origen infeccioso. Es relativamente frecuente cuando personas de climas templados se desplazan a climas tropicales. Remite cuando la persona regresa a su clima habitual. De no ser posible, el tratamiento electivo se lleva a cabo con antibióticos y ácido fólico].

•         Déficits causados por intervenciones quirúrgicas (gastrectomía, total o parcial).

•         Hábitos dietéticos: vegetarianos estrictos.

•         «Test de Schilling»: se trata de una prueba clínica para determinar la capacidad del paciente de absorber vitamina B₁₂ desde el tracto gastrointestinal. Se administra per os vitamina B₁₂ radiactiva (uno de sus átomos es un isótopo radiactivo), midiéndose la radiactividad acumulada en la orina recogida durante 24 horas. Se considera normal una excreción del 10% aproximadamente de la dosis administrada. En el caso de anemia perniciosa la dosis eliminada en orina durante las 24 horas siguientes a la administración oral no es superior al 5% de la dosis.

Zaragoza, a 10 de julio de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza