ANFETAMINAS: RETROSPECTIVA

La época dorada de las anfetaminas se extendió entre los años 1929 y 1971. Surgió como respuesta al monopolio que a partir de 1927 se produjo en los suministros de la planta Ephedra vulgaris (de donde se extraía efedrina) con el consiguiente incremento del precio del principio activo, un descongestionante nasal y broncodilatador.

La investigación de alternativas a la efedrina condujo al descubrimiento de las propiedades farmacológicas del β-fenil-isopropilamina, que pronto pasó a denominarse anfetamina ⁽¹⁾. La síntesis química de la anfetamina fue diseñada por Gordon Alles en la Universidad de California (Estados Unidos), que consiguió una patente en el año 1932 para sus sales.

Un año más tarde, 1933, Smith Kline & French[1] obtuvo una patente para la anfetamina base, obtenida a partir de sus sales.

La β-fenil-isopropilamina no era un fármaco nuevo. Había sido sintetizado en la Universidad de Berlín en el año 1887 siendo estudiado posteriormente por George Barger y Henry Dale en la Wellcome Physiological Research de Londres, dentro de un programa de investigación sobre «aminas simpaticomiméticas» durante el año 1910⁽²⁾.

Smith Kline & French adquirió de Gordon Alles los derechos de patente de las sales de anfetamina. Con los derechos de las dos patentes (anfetamina base y sales de anfetamina) el laboratorio inició una investigación exhaustiva. Y ya en el año 1937 se autorizó[2] una formulación del sulfato de anfetamina racémica (Benzedrina sulfato®) en comprimidos para el tratamiento de la narcolepsia, los cuadros post-encefálicos de la enfermedad de Parkinson y la depresión menor[3] (entonces también denominada «depresión neurótica»).

Smith Kline & French también  comercializó un preparado de anfetamina para inhalación (Benzedrine Inhaler®), que era poco más que un tubo conteniendo 325mg de anfetamina base (véase fotografía). Causa asombro recordar cómo se recomendaba el preparado para el tratamiento de la congestión nasal: inhalar el vapor del tubo cada hora según necesidad del usuario; casi se trataba de una administración ad libitum. Benzedrina Inhaler® se consideró de venta libre (sin prescripción) desde su introducción en 1933 y durante los siguientes tres lustros.

Benzedrina sulfato SKF® (anfetamina sulfato) también se formulaba en comprimidos (véase fotografía) (texto: “Estas tabletas aliviarán la fatiga y permitirán estar despierto. No tomar a menos que esté extremadamente cansado o muy soñoliento. Tomar solamente en emergencias y cuando sea autorizado por un prescriptor. Siga cuidadosamente las instrucciones en el lado opuesto [del envase]”.

Los psiquiatras aceptaron muy pronto la anfetamina como tratamiento de la «depresión neurótica». A ello contribuyó la creación en la Universidad de Harvard de la cátedra de psiquiatría Abraham Myerson, financiada por el propio laboratorio (Smith Kline & French). En esta cátedra se pergeño un modelo teórico de la depresión según el cual se trataba de un estado de anhedonia causado por la supresión de los estímulos naturales tendentes a la acción. En este modelo teórico de la depresión las anfetaminas “ajustaban” el balance hormonal en el sistema nervioso central amplificando la estimulación adrenérgica y, como resultado, promocionando la extroversión.

Los modelos teóricos de la depresión desarrollados en la cátedra de psiquiatría Abraham Myerson fomentaron la prescripción de anfetaminas. Las ventas anuales de Benzedrina sulfato SKF® se incrementaron hasta los $500,000 en el año 1941, llegando a representar un 4% de la facturación total del laboratorio. La prescripción de anfetaminas en el ámbito de la psiquiatría continuó aumentando, incluso en el contexto de la Segunda Guerra Mundial. Así en 1945, las ventas de anfetamina producida legalmente para uso civil se habían cuadruplicado hasta los 2 millones de dólares, de las que 650.000 dólares correspondían al dextro isómero, dextroanfetamina (Dexedrina®)[4].

El uso militar de las anfetaminas fue importante durante la Segunda Guerra Mundial, tanto de los ejércitos aliados (Benzedrina  sulfato ^[4]), como del ejército alemán y japonés (metanfetamina ^{[5, 6, 7, 8]}). El uso principal, pero no exclusivo, fue entre los pilotos de los bombarderos, para combatir el cansancio e incrementar el nivel de atención. Aun cuando existían normas para su utilización, eran poco respetadas.

Junto al empleo de la anfetamina en el ámbito de la psiquiatría comenzó a ser usado como anorexígeno, aun cuando esta indicación no estaba expresamente autorizada y, en consecuencia, no era promocionada por el fabricante oficial, Smith Kline & French. La mayoría de la anfetamina para uso como anorexígeno provenía de pequeños laboratorios (vg Clark & Clark) que no respetaban los derechos de patente del Smith Kline & French. De hecho, estos fabricantes, que hoy consideraríamos ilegales, no siéndolo tanto en aquellos años, asociaban anfetamina con extractos tiroideos. A pesar de que el laboratorio (SKF) presentó demandas judiciales contra dichos fabricantes, éstos continuaron su producción. El consumo de anfetaminas siguió aumentando, estimándose una producción mensual de más de 30 millones de dosis en el año 1945.

Durante la década de 1950 Smith Kline & French introdujo un fármaco (Dexamyl®) que asociaba dextro-anfetamina y el barbitúrico amobarbital, con objeto de controlar los estados de agitación causados por la dextro-anfetamina. Deamyl® se recomendaba para su empleo diario en el control de las alteraciones emocionales, sobre todo si conllevan una elevada ingesta de alimentos. Otros laboratorios comercializaron también asociaciones, tales como Desbutal®[5] de laboratorios Abbott, y Ambar®[6] de laboratorios Robin, por mencionar solo dos ejemplos.

Conforme aumentó el consumo de anfetaminas, también se notificaron cuadros psicóticos con alucinaciones (percepciones irreales) y paranoia (sensación de ser espiado o perseguido). Al principio estos efectos adversos no despertaron mucha atención médica y farmacéutica, diluidos por una verdadera ola de entusiasmo con los efectos “antidepresivos” y anorexígenos de la anfetamina.

A finales de la década de 1950 se descubrieron los primeros antidepresivos, que se encuadraban en uno de los siguientes grupos farmacológicos: «antidepresivos tricíclicos» e «inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa» (más conocidos por su acrónimo IMAOs). Quedó claro desde el primer momento que la eficacia antidepresiva de estos nuevos fármacos era muy superior a la de la anfetamina. Sin embargo, las prescripciones de anfetaminas no disminuyeron a lo largo de la década de 1960, como hubiese sido previsible. Los psiquiatras se decantaron enseguida por los «antidepresivos tricíclicos» y los IMAOs. Sin embargo, los «médicos de familia» (el término se ha modificado hacia «médicos de atención primaria») continuaban prescribiendo anfetaminas no obstante la opinión contraria de los psiquiatras. La explicación a esta paradoja radica en el auge durante la década de 1950 de la denominada «medicina psicosomática». Bajo este apelativo se incluían las “neurosis”, consideradas patologías no psiquiátricas, para las cuales venía siendo habitual la prescripción de sales de bromo. Las anfetaminas, pero también los barbitúricos y las asociaciones de ambos (anfetaminas y barbitúricos) desbancaron a los bromuros de la práctica clínica, convirtiéndose en los medicamentos de elección en la «medicina psicosomática». Había otro aspecto que dificultaba la prescripción de los nuevos «antidepresivos tricíclicos» e IMAOs: éstos eran recetados a dosis sub-terapéuticas para mitigar los importantes y peligrosos (sobre todo con IMAOs) efectos adversos. Por esta razón muchos médicos continuaban prescribiendo las muy experimentadas anfetaminas (solas o en formulaciones que las asociaban con barbitúricos), a pesar de los ya bien conocidos efectos adversos de tipo psicótico y paranoia asociados a su uso continuado. Las anfetaminas se habían consolidado como tratamiento para el manejo farmacológico de los trastornos emocionales leves de la vida diaria. Su uso solo comenzó a declinar tras las restricciones legales de prescripción a partir de 1970.

Todavía durante la década anterior (1960) las anfetaminas se consideraban medicamentos inocuos, ampliamente aceptados, y utilizados mayoritariamente por personas adultas entre la tercera y quinta década de la vida, como reguladores de los “bajos estados de ánimo” y como productos “vigorizantes”.

El Presidente norteamericano John Fitzgerald Kennedy, que padecía dolorosas secuelas de heridas sufridas durante su participación en la Segunda Guerra Mundial, recibía inyecciones frecuentes de 15mg de anfetamina[7], prescritas y administradas por un médico formado en Alemania, Max Jacobson. Este médico, apodado “Dr. Feelgood”[8], adquirió notoriedad por esta práctica en ambientes intelectuales y musicales, prescribiendo y administrando sus inyecciones de anfetamina a célebres personajes, desde el cineasta Truman Capote, el dramaturgo Tennessee Williams, a los Rolling Stones.

Al mismo tiempo que como “antidepresivo” la anfetamina también se prescribía extensamente como anorexígeno, sobre todo la fabricada por otros laboratorios distintos a Smith Kline & French.

Según estimaciones de la FDA (Food and Drug Administration) en el año 1969 se fabricaban entre 80 y 100 toneladas de anfetamina, solo para el consumo norteamericano, un mercado entonces de alrededor de 200 millones de personas.

A partir de la década de 1970 comenzó se comenzó a restringir la prescripción de anfetaminas cuando se hicieron evidentes sus riesgos como sustancia «de abuso». La BNDD (Bureau of Narcotics and Dangerous Drugs), precursora de la actual DEA (Drug Enforcement Administration)[9] incluyó la anfetamina y dextro-anfetamina en la lista de «sustancias de prescripción especialmente controladas», junto con medicamentos tales como metilfenidato (Ritalin®) y fenmetracina (Preludin®). Al mismo tiempo, la FDA (Food and Drug Administration) norteamericana redujo progresivamente los usos legales de las anfetaminas, excluyendo su empleo como antidepresivo y anorexígeno. Se solicitó a los fabricantes la presentación de nuevos estudios que demostrasen la eficacia de estos productos siguiendo los nuevos y mucho más exigentes estándares de investigación clínica. Siguiendo estos criterios las únicas indicaciones que mantuvieron las anfetaminas son el tratamiento de la narcolepsia y el «desorden hipercinético infantil», actualmente denominado «desorden de déficit de atención».

La que se consideró «primera epidemia» de anfetaminas fue creada por la industria farmacéutica y los, mayoritariamente bienintencionados prescriptores. Se extendió desde la síntesis de anfetamina en 1932 hasta las restricciones legales a comienzos de la década de 1970, alcanzando su apogeo durante las décadas de 1950 y 1960.

Cuando la situación parecía haberse regulado reapareció de nuevo la anfetamina, específicamente metanfetamina como «droga de diseño». La fabricación (ilegal) se ha quintuplicado durante la última década del siglo XX. En valores absolutos esta nueva “epidemia de anfetaminas” se ha equiparado a la de los años 50 y 60 del siglo pasado; no así en términos relativos, debido al aumento poblacional. Al mismo tiempo el empleo legal (prescripción médica) de estos fármacos está teniendo una segunda edad dorada con el auge, probablemente desproporcionado y fomentado por la propia industria farmacéutica, de diagnósticos de «desórdenes de déficit de atención».

La historia es aleccionadora por lo que respecta a la compleja urdimbre de intereses sanitarios y económicos, sobre todo en tiempos donde el hedonismo comenzó a considerase más un derecho que una opción existencial.

Bibliografía.-

1.       Piness G, Miller H, Alles AG. Clinical observations on phenylaminoethanol sulfate. J Am Med Assoc 1930; 94: 790-1.

2.      Barger G, Dale HH. Chemical structure and sympathomimetic action of amines. J Physiol 1910; 41: 19-59.

3.      Marks H. The Progress of Experiment: Science and Therapeutic Reform in the United States, 1900-1990. Cambridge, England. Cambridge University Press, 1997.

4.      Goodman L. and Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics (New York: MacMillan, 1941; Benzedrine Sulfate “pep pills” (editorial). Journal of the American Medical Association 1937; 108: 1973-1974.

5.      Green FHK and Clovell G. History of the Second World War: Medical Research (London HMSO, 1953; 38: 21-22.

6.      Bett WR, Howells LH, MacDonal AD. Amphetamine in Clinical Medicine (Edinburgh, E. & S. Livingstone, 1955, 4.

7.      Steinkamp P. Pervitin Testing, Use and Misuse in the German Werhmacht, in Man, Medicine, and the State: The Human Body as an Object of Government Sponsored Medical Research in 20^th Century, ed.: W. Eckart (Stuttgart: Franz Steiner Verlag, 2006: 61-71.

8.     Brill and Hirosi T. The Rise and fall of Methamphetamine Epidemic: Japan 1945-1955. Seminars of Psychiatry 1969; 1: 179-194.