TALIDOMIDA: HISTORIA DE UN MEDICAMENTO MALDITO
El α-N-ftalimido-glutarimida (talidomida) se sintetizó de modo casi simultáneo, primero por la empresa farmacéutica suiza Ciba en 1953, y un año más tarde (1954) por la alemana Chemie Grünenthal. Esta última lo introdujo en el mercado farmacéutico a partir del 1 de octubre de 1957 como sedante, con claras ventajas en relación a los barbitúricos, induciendo un sueño que se decía remedaba el fisiológico. Se consideró un medicamento muy seguro por dos razones: las sobredosis, accidentales o intencionadas, no eran mortales; con las dosis usadas en los estudios experimentales en animales no fue posible determinar una DL50[1]. Así pues, la talidomida se consideró un medicamento atóxico, sobre todo en relación a las alternativas entonces disponibles que en aquellos años se ceñía a los barbitúricos y el meprobamato. [Un análogo del meprobamato denominado carisoprodol fue comercializado como Soma®; y este nombre fue usado en la famosa novela de Aldous Huxley, Brave New World, «Un mundo feliz» en su traducción española]. Chemie Grünenthal comenzó a vender talidomida, tanto directamente como a través de licenciatarios, en alrededor de 40 países en todo el mundo. Se vendió bajo distintos nombres, algunos de ellos Contergan®, Distaral®, Softenon®, Neurosedyn®, Isomin®, Kevadon®, Telargán® y Sedalis®.
Un clínico y genetista alemán, Widkind Lenz, comunicó el 18 de noviembre de 1961[2] la posible relación entre la talidomida y graves malformaciones observadas en recién nacidos. El Dr. Lenz daba cuenta de 50 recién nacidos con terribles monstruosidades. En todos los casos sus madres habían tomado talidomida durante su embarazo. Apenas un mes más tarde (diciembre de 1961), un obstetra australiano, William McBride, relacionó la talidomida con graves efectos teratógenos[3]. En Estados Unidos el número de casos comenzó a ser tan alarmante que el fármaco fue retirado de muchos países antes de finalizar el año. Aun cuando el laboratorio cuestionó inicialmente la relación causal, la evidencia era contundente: más de 10.000 niños de Europa, Asia y Oriente Medio nacieron con importantes efectos teratógenos tras la toma del medicamento por sus madres durante la gestación. Un análisis pormenorizado permitió establecer que las deformidades fetales ocurrían cuando las mujeres embarazadas ingerían el medicamento entre los días trigésimo quinto y cuadragésimo noveno día tras su última menstruación. Durante estos días, una única dosis era suficiente para desencadenar la toxicidad fetal, manifestada por focomelia, ausencia de pabellones auditivos, defectos del paladar y malformaciones esofágicas y gastrointestinales. Se estima que aproximadamente el 40% de los niños afectados fallecían durante su primer año de vida[4].idos William S. Merrell (más adelante Merrell Dow) tenía la licencia para comercializar talidomida con el nombre registrado de Kevadón®. Sin embargo, la estricta actitud de Frances Oldham Kelsey, a la sazón una joven farmacóloga recién llegada a la Food and Drug Administration (FDA), el Organismo Regulador de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos, retrasó la autorización de comercialización, evitando de ese modo que decenas de miles, tal vez centenares de miles, de niños nacieran con los graves efectos teratógenos asociados con el fármaco. Su actitud, reconocida por el entonces presidente John Fitzgerald Kennedy con el Award for Distinguished Federal Civilian Service, desencadenó importantes cambios en la forma de trabajar de la FDA, entre otras la aprobación de la Enmienda Kefauver-Harris en el año 1962, que se tradujo en una mayor exigencia de seguridad para los medicamentos destinados a uso humano. La amarga experiencia cambió el modo de proceder en la regulación de medicamentos en todo el mundo. Los sistemas internacionales de farmacovigilancia son una de las consecuencias de la tragedia de la talidomida. La talidomida parecía condenada a la historia de la ignominia en el mundo farmacéutico. Sin embargo, algunos clínicos infirieron que los profundos efectos deletéreos sobre el desarrollo fetal podrían tener aplicación clínica frenando el crecimiento tumoral. Se suponía que el rápido crecimiento de los tejidos del feto podría guardar alguna relación con la progresión del tejido tumoral[5]. A tal fin se planificaron tres amplios ensayos clínicos para evaluar la eficacia anticancerosa de la talidomida. Los resultados estuvieron muy alejados de lo esperado; y la talidomida cayó en el olvido durante las siguientes tres décadas; o casi. Durante el período de ostracismo de la talidomida se produjeron, no obstante, algunas interesantes experiencias: en el año 1964, Jacob Sheskin, médico israelí ensayó talidomida en un paciente con eritema nodular causado por lepra. La talidomida le fue prescrita como último recurso para aliviar el picor extremo de un enfermo leproso[6]. No se olvide que se trataba de un fármaco sedante. Sorpresivamente la talidomida consiguió una resolución completa del eritema nodular al cabo de tres días de tratamiento. La confirmación de eficacia siguió de la observación de que el cuadro dermatológico reapareció tras la suspensión del tratamiento; y se resolvió de nuevo tras reinstaurar la terapia con talidomida. Este tratamiento ex jubantibus se consolidó con observaciones en otros cinco pacientes. Las observaciones se consideraron suficientes para que la Organización Mundial de la Salud aceptase el tratamiento con talidomida como una de las mejores opciones terapéuticas para el tratamiento del eritema nodular por enfermedad de Hansen[7]. Diversas observaciones esporádicas mantuvieron un empleo residual de la talidomida: en el síndrome de Behçet[8] (1979)[9] y como inmunosupresor (1988)[10]. Sin embargo fue la epidemia del SIDA a partir de la década de 1980 la que potenció su uso en el tratamiento de las úlceras bucales derivadas de la inmunodepresión causadas por el VIH[11]. En esta indicación (úlceras bucales por infección por VIH y SIDA) la talidomida se administraba bajo criterios de «uso compasivo». Dado que el fármaco no se comercializaba en Estados Unidos, se importaba de sólito de fabricantes sudamericanos de escasa fiabilidad. Esta situación determinó que la FDA norteamericana autorizase la comercialización de talidomida en julio de 1998 para el eritema nodular por lepra, una indicación absolutamente residual, debido a que los casos de lepra en Estados Unidos son testimoniales. Pero ello permitió que se pudiera usar también en pacientes VIH positivos. [Los médicos pueden prescribir medicamentos para indicaciones a las aprobadas en la ficha técnica]. A fin de evitar que se pudiese presentar algún nuevo caso de teratogenicidad[12] se creó un programa para controlar la utilización del medicamento, denominado STEPS, acrónimo en inglés de System for Thalidomide Education and Prescribing Safety. El programa tiene por objeto evitar su administración a mujeres u hombres en condiciones de procrear. El grupo de investigación dirigido por Gilla Kaplan descubrió en el año 1991 un posible mecanismo de acción para los efectos inmunosupresores y antiinflamatorios: inhibición del Factor de Necrosis Tumoral (TNFα). Trabajos ulteriores confirmaron esta hipótesis[13]. En el año 1971 Judah Folkman demostró que los tumores requieren para su crecimiento la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Esta observación dio origen a la una nueva línea de investigación de medicamentos anticancerosos que se sostenía en la administración de sustancias inhibidoras de la angiogénesis. Fruto de sus investigaciones aislaron una sustancia endógena anti-angiogénesis, endostatina[14]. Esta línea de investigación alcanzó su máximo interés a mediados durante la década de 1990[15], decayendo más tarde al no hallarse sustancias antineoplásicas sobre la base de su capacidad de inhibir la angiogénesis. Dentro del interés que despertó la inhibición de angiogénesis como potencial tratamiento antineoplásico, dos grupos de investigación independientes, dirigidos respectivamente por D’Amato y Kenyon observaron que la talidomida tenía actividad anti-angiogénesis en modelos experimentales animales[16]. La talidomida inhibe dos moléculas imprescindibles para la angiogénesis, el «Factor de Crecimiento Vascular Endotelial» y el «Factor de Crecimiento de los Fibroblastos». Partiendo de esta base conceptual, el equipo de Bart Barlogie, a la sazón en la Universidad de Arkansas (Estados Unidos) comenzó a ensayar la talidomida en el año 1977 con pacientes afectados de mieloma refractario a otras opciones terapéuticas[17]. Los resultados fueron excelentes, valorándose como los mejores de las últimas tres décadas. Hoy día se considera un tratamiento electivo en pacientes con mieloma asintomático, así como en aquellos con diagnóstico reciente, siempre asociado a dexametasona. La posología habitual de talidomida en el tratamiento del mieloma, y otros cánceres infrecuentes no mencionados en esta revisión, varía entre 50mg y 400mg q.d.[18], tomados por la noche. Este uso ha sacado a la luz efectos adversos no descritos previamente: trombosis venosa profunda, necrólisis epidérmica tóxica e hipotiroidismo. La talidomida es una mezcla racémica. Hoy se conoce que el isómero dextrorrotatorio [R (-)] es responsable de la acción sedante; mientras el isómero [S (-)] lleva asociados los efectos teratógenos y antitumorales. Se produce una rápida inter-conversión in vivo entre los dos estereoisómeros. Así pues, aunque se hubiese usado el isómero dextrorrotatorio no se hubiesen podido evitar los graves efectos teratógenos del fármaco. Uno de los análogos de la talidomida sintetizados, lenalidomida (CC-5013), mejora la eficacia anticancerosa de la talidomida y cabe prever que terminará por desplazarla del armamentaria farmacológico. Sin embargo, la talidomida parece resistirse a desaparecer. Un ensayo clínico auspiciado por el Eastern Cooperative Oncology Group ha mostrado que la talidomida sigue siendo eficaz en pacientes refractarios a similares, supuestamente mejores, tales como lenalidomida. Hay fármacos, tal es el caso, que parecen negarse a desaparecer. [1] DL50 (más propiamente DL50%): Dosis de causa la muerte en la mitad de los animales de experimentación durante los estudios pre-clínicos. [2] Lenz W. Thalidomide and congenital abnormalities [letter] Lancet 1962; 1: 45. [3] McBride WG. Thalidomide and congenital abnormalities [letter] Lancet 1961; 2: 1358. [4] Lenz W. A short history of thalidomide embryopathy. Teratology 1988; 38:203-15. [5] Woodyatt PB. Thalidomide [letter] Lancet 1962; 1: 750. [6] Sheskin J. Thalidomide in the treatment of lepra reactions. Clin Pharmacol Ther 1965; 6: 292-297. [7] Iyer CG., Languillon J., Ramanujam K. et al. WHO co-ordinated short-term double-blind trial with thalidomide in the treatment of acute lepra reactions in male lepromatous patients. Bull World Health Organ 1971; 45: 719-732. [8] Síndrome de Behçet: enfermedad autoinmune que causa vasculitis. Tiene una pléyade de síntomas aparentemente no relacionados con gran variación interindividual. [9] Mascaró JM., et al. Thalidomide in the treatment of recurrent, necrotic, and giant mucocutenous aphtae and aphthosis [letter] Arch Dermatol 1979; 115: 636-637. [10] Ringden O., et al. Thalidomide for severe acute graft-versus-host disease [letter] Lancet 1988; 2: 568. [11] Youle M., et al. Treatment of resistent aphthous ulceration with thalidomide in patients positive for VIH antibody. BMJ 1989; 298: 432. [12] En Sudamérica se continuaban presentando casos de focomelia en recién nacidos, solo explicable porque el medicamento se fabricaba en algunos países y se desviaba de modo clandestino. [13] Moreira AL., et al. Thalidomide exerts its inhibitory action on tumour necrosis factor alpha by enhancing mRNA degradation. J Exp Med 1993; 177: 1675-1680. [14] O’Reilly MS., et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogénesis and tumour growth. Cell 1997; 88: 277-285. [15] Marshall E. The power of the front page of The New York Times. Science 1998; 280: 996-997. [16] Kenyon BM., et al.Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal model of neovascularization. Exp Eye Res 1997; 64: 971-978. [17] Singhal S., et al. Antitumor activity of thalidomide in refractrory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 1565-1571. [18] q.d.: quaque die (una vez al día). Zaragoza, a 4 de septiembre de 2015 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Florentino Ballesteros, 11-13 50002 Zaragoza |
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