Historia‎ > ‎

Tiroxina. Su historia.

TIROXINA, SU HISTORIA

Cuando el bocio crece, el cuerpo enmagrece

Friburgo es una bella ciudad alemana ubicada en el Lander de Baden-Wurtemberg, próxima a la Selva Negra. Las aguas de la región son muy pobres en yodo. El bocio era endémico en esta región; también en otras muchas regiones montañosas del mundo, alejadas de la costa.

El bocio es una notable inflamación de la glándula tiroides situada en la región sub-mandilar que, en casos extremos, llega a deformar el cuello.

La palabra bocio aparece en el Diccionario de la Real Academia Española por primera vez en el año 1869, si bien hasta la edición de 1925 el término no se define correctamente.

Las primeras referencias al bocio en España se deben al judío Isaac Caro, en el Toledo de 1445. Para referirse al bocio usa el término hebreo “zephek” que se traduce por «buche de pájaro».

Varios siglos más tarde, en 1725, Gaspar Casal describe casos de bocios muy prominentes en los valles astures («Historia natural y médica del Principado de Asturias»).

Aun cuando hay escasas referencias, el cretinismo asociado al bocio existió en Hispania desde la época romana. En la Hispania romana, el bocio recibía diversas denominaciones:“bronchocele”, “escrófula” y “hernia gutturis”.

Aun cuando Paracelso (médico romano del siglo I)  ya relacionaba bocio (“hernia gutturis”) y cretinismo, estas observaciones quedaron relegadas hasta el siglo XIX cuando se cae en la cuenta que bocio y cretinismo suelen aparecer juntas, no solo en determinadas áreas geográficas, sino en una misma familia. No todo los afectados de bocio eran cretinos, pero la mayoría de los cretinos desarrollaban un bocio evidente. Las características del cretinismo son: aspecto caquéctico, raquitismo y escrófula (infección de los ganglios linfáticos del cuello), acondroplasia, cabeza voluminosa (en relación al resto del cuerpo), exoftalmia, pómulos prominente, y una fisonomía estúpida y bociosa (según descripción de la Comisión francesa para el estudio de la endemia de bocio, realizada durante el decenio 1864-1874.

La verdadera función de la glándula tiroides comenzó a pergeñarse en la última década del siglo XIX

Eugen Baumann, profesor en la universidad de Friburgo se interesó por esta patología. Para llevar a cabo sus estudios contó con la ayuda de Friedrich Bayer, quien fundó el laboratorio homónimo. Para sus investigaciones dispuso de más de mil glándulas tiroides de ovejas. Manipulando estas glándulas (hirviéndolas con ácido sulfúrico diluido) obtuvo un precipitado (un extracto crudo de glándula tiroides). Su primera observación analítica fue que el extracto crudo tenía un contenido en yodo de aproximadamente 2,9%. De dicha observación infirió acertadamente que existía una relación entre el contenido de yodo y la potencia de los preparados.

Comenzó una ardua tarea para conseguir extractos con mayor contenido de yodo. Y así, en 1896 obtuvo un extracto con un contenido de yodo del 10%. Cuando administró este extracto a personas con bocio, los efectos observados remedaban los vistos cuando se administraban extractos de la glándula tiroides pulverizada, sin procesar. Baumann creyó haber obtenido el verdadero «principio activo» de la glándula tiroides, denominándolo yodotropina, que comercializó muy poco tiempo después con el nombre registrado de Thyroidin®.

El esfuerzo por conseguir extractos con una pureza superior continuó durante los años siguientes.

Paul Kraske, quien colaboraba asiduamente con Eugen Baumann, había tomado conciencia de la estrecha vinculación del yodo y el bocio tras estudiar los experimentos que se habían llevado a cabo en Ginebra hacia 1820. En ellos se usaban esponjas de mar para combatir el bocio, una práctica que se remontaba a la Edad Media. El médico árabe Avicena, alrededor del año 1000 recomendaba en su Canon Medicinae el empleo de esponjas marinas.

Richard Russel, quien vivió los primeros 71 años del siglo XVIII usaba el alga marina Fucus vesiculosus (véase fotografía) para tratar el bocio. Proust empleaba el yodo con idéntica finalidad. Finalmente, Andrew Fyfe, en 1819, descubrió que el yodo está presente en el alga Fucus vesiculosus (prácticamente en todas las algas).

El 25 de julio de 1820, Coindet pronunció una conferencia en Ginebra ante la Sociedad Suiza de Ciencias Naturales en la que recomendaba el empleo de preparaciones yódicas para tratar el bocio. Advertía, no obstante, de los efectos adversos de tal proceder: caquexia y alteraciones cardíacas, debidas a la aleatoriedad de los preparados utilizados.

Boussingault ya propuso en 1833 el uso de sal yodada para prevenir el bocio en las regiones en las que bocio y cretinismo eran endémicos.

Pocos años después (1846) el francés Jean Louis Prevost y el italiano Maffoni exponen la teoría (correcta) de que el bocio y el cretinismo se deben a deficiencia de yodo.

Tras la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial) David Marine, en Ohio, Estados Unidos, confirmó las teorías de Prevost y Maffoni. A partir de entonces se instaura la práctica de la yodación generalizada de la sal de consumo, sobre todo en aquellos lugares con endemia de bocio y cretinismo.

Unos años antes, en 1910, Edward Kendall, a la sazón en Parke Davis & Company, Estados Unidos, inició la ardua tarea de aislar la hormona de la glándula tiroides. Los extractos de los que partía tenían un contenido de yodo del 23%, mucho más elevado que aquellos primeros obtenidos en Friburgo, Alemania, cuya pureza apenas sobrepasaba el 10%.

Además, la técnica para aislar el «principio activo» del tiroides era menos agresiva, usando hidrólisis alcalina, en lugar de ácido sulfúrico diluido. La primera vez que se obtuvo un precipitado cristalino (indicativo de pureza) fue el día de Navidad de 1914.

Hacia 1917 Kendall había logrado preparar alrededor de 7 gramos de cristales del «principio activo» de la glándula tiroides. Con ellos se iniciaron los primeros «estudios clínicos». Al mismo tiempo, Kendall propuso una posible estructura química. Creyendo que era un derivado del heterociclo oxindol, sugirió el nombre de Tiroxina, vocablo que ha perdurado a pesar del error (no es un derivado químico del oxindol).

E.R. Squibb & Sons, en Brooklyn, New York incluyó la Tiroxina en su catálogo, si bien su precio era entonces tan elevado que su utilización quedó restringida a investigación de laboratorio. Ni tan siquiera existía disponibilidad para estudios químicos que permitiesen confirmar o desmentir la estructura química que Kendall había formulado.

La Fundación Rockefeller financió un programa llevado a cabo por Francis Carr en la British Drug House, para mejorar el procedimiento de preparación, con el consiguiente beneficio de abaratar los costes. De esta manera se logró reducir el precio final a la décima parte.

Harrington finalmente dedujo que la Tiroxina estaba formada por dos monómeros del aminoácido modificado di-yodo-tirosina. Trabajando en colaboración con George Barger, del National Institute for Medical Research sintetizó en el laboratorio una molécula químicamente indistinguible de la obtenida a partir de los extractos de la glándula tiroides. Ambos principios activos (el de origen natural y el obtenido por síntesis) eran ópticamente inactivos. Esto confirmó que la estructura química propuesta por Harrington era correcta.

Durante el proceso de extracción a partir de la glándula tiroides, la primera etapa es la hidrólisis alcalina que daba lugar a la mezcla racémica. Harrington y Barger sintetizaron los dos isómeros ópticos, levógiro y dextrógiro, descubriendo que la actividad fisiológica de aquél triplica la de éste. En 1930, el propio Harrington logró la extracción estereoselectiva, aislando el isómero levorrotatorio.

Sin embargo, la molécula (bien sintetizada en laboratorio o purificada a partir de su extracción de la glándula) continuaba siendo excesivamente cara para su utilización clínica. Los preparados que se utilizaban en terapéutica se continuaban formulando a partir de extractos pulverizados de glándula tiroides de pureza variable.

En el año 1949, Benjamin Hems, adscrito a Glaxo Research Laboratoires diseñó un procedimiento de síntesis que abarataba el precio de modo significativo [Referencia bibliográfica: Chalmers J. R., et al The synthesis of Tyroxine and related substances. A synthesis of L-Thyroxine and L-Tyrosine. J Chem Soc.1949; 3424-33]

En el año 1952 Jack Gross y Rosalind Pitt-Rivers identificaron una hormona tiroidea más potente mientras realizaban experimentos en ratones alimentados con yodo radiactivo (isótopo I131). Este yodo radiactivo se incorporaba a la glándula tiroides. La «nueva hormona» era químicamente idéntica a las impurezas halladas previamente durante la síntesis de tiroxina. La actividad farmacológica de la nueva hormona duplicaba la de la tiroxina. Desde entonces se la considera el verdadero principio activo. Esta hormona, a la que se denominó inicialmente liotironina es, hoy se sabe, triyodotironina, abreviadamente T3, responsable de gran parte de la actividad tiroidea [Referencia bibliográfica: Gross J., Pitt-Rivers R. 3: 5:3’-Triiodotyronine. Biochem J. 1953; 53: 652-7].

Zaragoza, 14 de diciembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Ċ
Lopeztricas Jose-Manuel,
14 dic 2019 10:51
Comments