El 13 de abril de 1872 George Huntington publicó un artículo que describía una enfermedad del sistema nervioso que terminaría por ser designada por su epónimo, enfermedad de Huntington, durante muchos años denominada «Corea de Huntington», en razón de los movimientos involuntarios entrecortados (corea) que afectan a cabeza, cara y miembros.

La enfermedad ya había sido descrita con anterioridad. John Elliotson había descifrado en 1832 que se trataba de una enfermedad hereditaria.

GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

La enfermedad de Huntington es una genopatía autosómica (no ligada al sexo) dominante (la presencia de un único alelo mutado basta para que se manifieste la patología). El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 4. El defecto genético que subyace es la repetición de un codón (CAG). [CAG, designan a los nucleótidos de purina, Citosina, Adenina, Guanina]. El número de veces que se repite esta secuencia de nucleótidos determina la penetrancia de la enfermedad, siendo máxima cuando el codón se repite más de 41 veces. Para un número de repeticiones entre 36 y 40, la penetrancia se considera incompleta. Un número de repeticiones menor de 35 no se traduce en enfermedad clínica. El codón CAG codifica la síntesis del aminoácido glutamina. Así pues, las secuencias repetidas de CAG dan lugar a cadenas de poli-glutamina que se sitúan en el extremo N-terminal de las proteínas.

Un número de repeticiones igual o superior a 28 da lugar a inestabilidad de la replicación cromosómica, siendo esta inestabilidad tanto más significativa cuanto mayor sea el número de repeticiones del triplete CAG. Además, la inestabilidad es mayor en la espermatogénesis que en la ovogénesis. De ahí que el genotipo paterno contribuya más a la herencia de la enfermedad que el genotipo materno.

Los gemelos heterocigotos con enfermedad de Huntington desarrollan la enfermedad en distintas épocas de sus vidas, a veces con una diferencia de varios años. Esta circunstancia parece deberse a que, aun cuando son idénticos genotípicamente, sus fenotipos son distintos. Sin embargo, los gemelos homocigotos (genotípicamente y fenotípicamente idénticos) apenas muestran diferencias en la edad a la que debuta la enfermedad aunque sí en su progresión.

FISIOPATOLOGÍA

La enfermedad puede debutar en cualquier momento, casi desde el nacimiento hasta la senectud. Hay una fase prodrómica con cambios sutiles, imperceptibles incluso para el propio paciente, que afectan a la personalidad, cognición y control motor. En esta fase preclínica los afectados pueden manifestar irritabilidad, desinhibición y descuido en la realización de tareas conocidas, a la par que aumenta la dificultad para llevar a cabo actividades que exijan prestar atención simultánea a varios aspectos. Además se manifiesta un estado de creciente ansiedad. El diagnóstico se suele llevar a cabo cuando aparecen signos patognomónicos, tales como corea (movimientos involuntarios entrecortados), incoordinación, impericia motora y enlentecimiento de los movimientos oculares.

Los problemas cognitivos y psiquiátricos están siempre presentes. Los cuadros depresivos y las ideaciones suicidas son comunes en las primeras fases de la enfermedad, sobre todo tras el diagnóstico confirmatorio. Según algunos estudios hasta un 25% de todos los pacientes realizan intentos suicidas durante la parte de su enfermedad en la que el paciente mantiene su autonomía personal.

Si bien la aparición de corea (movimientos involuntarios entrecortados de cabeza, cara y miembros) es el signo patognomónico de la enfermedad de Huntington, no es un buen marcador de la evolución de esta enfermedad neurodegenerativa. La corea puede ser muy manifiesta en las etapas iniciales, pero con el tiempo la rigidez y la distonía terminan por predominar sobre otros síntomas.

Otro signo característico es la impersistencia motora (imposibilidad de mantener la contracción voluntaria de un músculo). Una expresión de este signo clínico es la incapacidad de apretar la mano durante un saludo cortés, lo que los ingleses denominan milkmaid’s grip (la forma cursi en que dan la mano algunas mujeres). La impersistencia motora es un marcador más predecible de la progresión de la enfermedad, en detrimento de la corea. Por esta razón se prefiere usar la denominación «enfermedad de Huntington» en vez de «Corea de Huntington». [El término impersistencia es un anglicismo introducido por Fischer en el año 1956, no existiendo un vocablo español equivalente].

Los pacientes terminan falleciendo por las secuelas de caídas, inanición, disfagia o aspiración. Normalmente la supervivencia entre el diagnóstico y el fallecimiento no suele sobrepasar dos décadas.

En ocasiones los signos clínicos son muy inespecíficos, y los pacientes pueden recibir diagnósticos erróneos, tales como enfermedad de Parkinson, esquizofrenia o catatonía. Los signos oculares y la corea son definitorios en clínica para un diagnóstico confirmativo.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Existen otras enfermedades neurodegenerativas que por infrecuentes se confunden con la enfermedad de Huntington. Citemos algunos de estos síndromes: «neuroacantocitosis», «discinesia tardía», «hemicorea vascular», «corea de Sydenham», epónimo de Thomas Sydenham («corea post-infecciosa», popularmente «baile San Vito»), «corea por anticuerpos anti-fosfolípidos», «degeneración hepato-lenticular» y «pan-encefalitis esclerosante sub-aguda» (una secuela muy infrecuente del sarampión).

ASPECTOS BIOQUÍMICOS DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Descendiendo a la escala bioquímica, los estudios histológicos de la enfermedad de Huntington muestran inclusiones nucleares y citoplasmáticas. En estas inclusiones se acumula una proteína, huntingtina, así como la poli-glutamina resultante de la transcripción y traducción de las cadenas repetitivas del triplete CAG. Se ha propuesto la formación de agregados de poli-glutamina como factor intermediario en la aparición de la clínica de la enfermedad de Huntington.

La proteína huntingtina se expresa en todas las células humanas y de otros mamíferos. Las concentraciones más elevadas se observan en el cerebro y los testículos; y, en cantidades moderadas, en hígado, corazón y tejido pulmonar.

Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas (vg., enfermedad de alzhéimer) se observan agregados proteicos. Mientras en la enfermedad de alzhéimer se forman agregados amiloideos y placas neurofibrilares de proteína τ, en la enfermedad de Huntington estos agregados son hebras de poli-glutamina. La velocidad de formación de estos agregados depende del número de residuos de glutamina. Los procesos que llevan desde estas observaciones a escala bioquímica a los llamativos y terribles efectos sobre los enfermos constituyen una verdadera «caja negra».

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

El único fármaco que puede frenar parcialmente la corea (signo patognomónico de la enfermedad de Huntington) es la Tetrabenacina. Además, los neurolépticos pueden aliviar los movimientos involuntarios, a pesar de que todos ellos pueden causar cuadros de discinesia. Tetrabenacina también se prescribe en el tratamiento de las distonías.

Diversos estudios experimentales han mostrado que la Tetrabenacina incrementa la actividad cerebral del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina). En uno de los experimentos se administró a ratas clorofenilalanina (inhibidor de la síntesis de 5-hidroxi-triptamina). La administración subsiguiente de 30m/Kg de Tetrabenacina apenas mostró efectos sedantes sobre la actividad locomotora. Se infiere, pues, que la Tetrabenacina actúa incrementando los niveles cerebrales de serotonina.

TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES

Coenzima Q10 (una estructura benzoquinona unida a una cadena de 10 monómeros isoprénicos) ha mostrado algo de efectividad en modelos animales transgénicos. Este hallazgo ha movido a realizar un ensayo en pacientes. Esta sustancia actúa dinamizando la función mitocondrial. Uno de los estudios clínicos ya ha concluido.

En neurología es frecuente la realización de los denominados «estudios de futilidad» para seleccionar los fármacos más prometedores antes de realizar ensayos clínicos al uso. Así sucedió con la Coenzima Q10.

Tristemente la enfermedad de Huntington no tiene tratamiento farmacológico. A los sumo, Tetrabenacina y los medicamentos anti-psicóticos parecen frenar ligeramente la corea, el signo más llamativo de esta enfermedad neurodegenerativa.

Zaragoza a 10 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza