DEFERASIROX (EXJADE®) INFORME TÉCNICO

Deferasirox (Exjade®) es un quelante de hierro (en su forma oxidada, esto es, férrica o Fe³⁺). Este fármaco está disponible  en la Unión Europea desde el año 2006; y desde un año antes, 2005, en Estados Unidos.

ANTECEDENTES.-

Los pacientes con anemias hereditarias o refractarias (β-talasemia, drepanocitosis[1], síndromes mielodisplásicos[2], anemia de Fanconi[3], anemias tipo Diamond-Blackfan[4]) precisan frecuentes transfusiones de sangre o la infusión de concentrados de hematíes. Uno de los riesgos de las frecuentes transfusiones es la hemosiderosis, acumulación de hierro en diversos tejidos, siendo especialmente dañino su depósito en el miocardio. El hierro también se acumula en otros órganos: hígado, glándula pituitaria (hipófisis), páncreas y articulaciones. Sin embargo, la mortalidad por hemosiderosis se debe a los depósitos miocárdicos.

Corte tisular (visto bajo el microscopio) que muestra los depósitos de hierro (hemosiderosis)

El gen responsable de la β-talasemia tiene mayor penetración en áreas geográficas que son, o han sido históricamente, endémicas de paludismo. Los eritrocitos de los portadores del gen β-talasemia adquieren una conformación que dificulta la invasión por las formas hemáticas del plasmodio. De esta guisa, los portadores heterocigóticos son ligeramente anémicos pero son más refractarios a la infección palúdica.

Generalmente el organismo no pierde hierro. Por lo tanto cuando se requieren frecuentes transfusiones de sangre (o de concentrados de hematíes), una consecuencia es la acumulación de hierro. Se debe eliminar el exceso de hierro, para evitar la yatrogenia que, se ha escrito antes, es especialmente  importante para el miocardio.

Se considera necesario el tratamiento con quelantes de hierro cuando se administran ≥20 unidades de eritrocitos; o bien la ferritina sérica >1000mcg/L. [En algunos textos todavía se referencia a microgramos con la antigua denominación, µg].

La mayoría de los estudios con Deferasoxina, y otros quelantes de hierro, se han llevado a cabo en pacientes con β-talasemia, observándose acumulación de hierro en el miocardio; a diferencia de otras anemias (drepanocitosis y síndromes mielodisplásicos) en que se produce acumulación de hierro en el hígado y otros órganos, pero no, o muy escasamente, en el tejido miocárdico.

Hasta la comercialización de Deferasirox se han venido empleando otros dos quelantes de hierro: Deferoxamina; y, con notables restricciones debidas al riesgo de neutropenia, Deferoprona.

Deferoxamina se autorizó hace varias décadas para la sobrecarga de hierro crónica de origen transfusional. Su enojoso protocolo de administración (infusión subcutánea durante ≥8 horas, de 5 a 7 días por semana), limitaba la aceptación por el paciente, comprometiendo los resultados clínicos.

Deferoprona, de administración oral, más cómoda (t.i.d.[5]) lograba reducir la sobrecarga de hierro en el tejido miocárdico. Sin embargo, su tendencia a producir neutropenia, restringió su aceptación en la Unión Europea quedando como “segunda línea de tratamiento”, manteniéndose la Deferoxamina como el tratamiento “de 1ª elección”). Deferoprona nunca fue autorizado en Estados Unidos.

Deferasirox (Exjade®) representa un importante avance al permitir una única administración diaria (q.d.[6]) y no dar lugar a neutropenia.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA DEFERASIROX.-

Dos moléculas de Deferasirox forman un complejo con un catión férrico. El complejo formado se elimina fácilmente del organismo, disminuyendo la carga de hierro de los órganos donde se acumula (ver antes).

CRITERIOS FARMACODINÁMICOS DE EFICACIA CLÍNICA.-

La farmacodinamia de Deferasirox en el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro transfusional se evalúa usando tres parámetros:

1ª.-  Balance de hierro (“hierro excretado vs hierro ingerido”).

2ª.-  Concentración de hierro en el tejido miocárdico (determinado mediante resonancia magnética nuclear).

3ª.-  LPI (acrónimo en inglés de Labil Plasma Iron, Hierro Plasmático Lábil). Este parámetro es útil para determinar el daño oxidativo tisular de la sobrecarga de hierro. Los niveles de LPI se usan para medir la eficacia del tratamiento quelante.

CONSIDERACIONES FARMACOCINÉTICAS.-

Deferasirox tiene una biodisponibilidad absoluta del 70%; su volumen aparente de distribución (V_{D  SS}) es de 14,37L, una vez alcanzado el equilibrio (ss, de steady state), que se logra a los 3 días de instaurar el tratamiento. La presencia de alimento incrementa la biodisponibilidad del fármaco de una manera poco predecible, por lo que se recomienda tomarlo en ayunas, al menos 30 minutos antes de la ingesta de alimentos.

Deferasirox se une extensamente a proteínas plasmáticas (≈99%), casi exclusivamente a la albúmina sérica. Aproximadamente el 5% de una dosis está confinada en las células y elementos formes[7] de la sangre.

La ruta principal de metabolización es por glucuronidación (conjugación con ácido glucurónico). Los metabolitos resultantes (glucurónidos) se excretan en la bilis con importante recirculación entero-hepática, tanto del Deferasirox como del complejo «Deferasirox₂↔Fe³⁺».

La hidroxilación apenas representa un 8% del metabolismo del Deferasirox.

La implicación del citocromo P450[8] hepático en el metabolismo del Deferasirox es insignificante.

La Vida Plasmática Media, una vez alcanzado el estado de equilibrio (3 días de tratamiento) se halla en el rango 8,6↔9,8 horas [T_{1/2, β SS} ≈8,6↔9,8 horas]. Ello hace factible una única toma diaria.

Siguiendo una dosis única de 20mg/Kg, la T_{1/2, [(Deferasirox)2↔Fe3+]} =17,2 horas.

Deferasirox se excreta fundamentalmente con las heces (≈86%).

CONCLUSIÓN.-

La administración de dosis de 20 a 30mg/Kg, día de Deferasirox ha demostrado eficacia clínica en el tratamiento de la sobrecarga de hierro transfusional en pacientes con β-talasemia, drepanocitosis, síndromes mielodisplásicos y otras anemias muy infrecuentes. A estas dosis el manejo del medicamento es relativamente seguro, siempre que el paciente sea regularmente monitorizado. Su comodidad posológica (administración per os q.d. representa un importante mejora frente a las alternativas disponibles hasta ahora.

Se debe considerar, pues, una excelente opción terapéutica en el tratamiento de la sobrecarga de hierro de origen transfusional.

 [1] Drepanocitosis: también referida como anemia falciforme.