La granulomatosis de Wegener es una variante de vasculitis granulomatosa con mayor prevalencia en hombres en cuarta década de la vida y de raza blanca.

La primera descripción de este cuadro clínico fue realizada por un clínico alemán en el año 1931. Describió el síndrome en un paciente con sinusitis destructiva, nefritis y vasculitis diseminada.

Un lustro más tarde, en el año 1936, Wegener definió con claridad los aspectos patológicos y clínicos del síndrome que, desde entonces, lleva su nombre.

Su signo patognomónico es la vasculitis necrotizante de arteriolas y vénulas, unido a la formación de un granuloma (tejido que crece alrededor de una infección, inflamación o cuerpo extraño). La granulomatosis de Wegener afecta principalmente a los sistemas renal y respiratorio.

La alteración molecular básica es la aparición de anticuerpos contra una “serina-proteinasa” designada como “proteinasa-3” (ver bajo epígrafe: «Anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos»).

El pródromo característico es rinorrea, sinusitis, tos y disnea (signos de la afectación pulmonar); seguidos por otros signos característicos de daño renal (hematuria, proteinuria, uremia y edema de miembros inferiores derivados de glomerulonefritis focal, que progresa, cuando no se trata, hasta fracaso renal irreversible.

Imagen izquierda: glomerulonefritis intersticial bajo inmunofluorescencia (microscopía electrónica, 200 aumentos)

La afectación de otros órganos remeda la poliangitis microscópica, un tipo de poliarteritis nodosa.

La granulomatosis de Wegener es indefectiblemente mortal si no recibe tratamiento.

La granulomatosis de Wegener es una enfermedad definida tanto por sus características histopatológicas como por sus manifestaciones clínicas.

La vasculitis es un hecho prominente de la granulomatosis de Wegener, observándose tres manifestaciones histopatológicas:

1.      Microvasculitis o capilaritis: infiltración y destrucción de capilares, vénulas y arteriolas por neutrófilos. Los signos clínicos dependen del órgano donde se presenten:

a.      En el pulmón, dando lugar a hemorragia alveolar difusa.

b.      En la piel: púrpura palpable.

c.      En el riñón: glomerulonefritis necrotizante.

2.      Vasculitis granulomatosa que afecta a vasos sanguíneos (arterias y venas) de calibre intermedio. Esta forma de vasculitis se asocia, de sólito, con inflamación granulomatosa del parénquima pulmonar con células gigantes multinucleadas en el infiltrado inflamatorio de la pared vascular.

3.      Vasculitis necrotizante, no relacionada con células gigantes multinucleadas o inflamación granulomatosa, que puede aparecer virtualmente en cualquier tejido u órgano.

Cualquiera de las formas de vasculitis descritas puede dar lugar a obliteración del vaso sanguíneo con trombosis y necrosis tisular (otro signo patognomónico de la granulomatosis de Wegener).

Aun cuando el pulmón y riñón son las dianas patológicas de la granulomatosis de Wegener, otros órganos también se ven afectados con frecuencia variable (vg, músculo esquelético en el 67% de los pacientes; sistema ocular en el 52%; sistema nervioso periférico [mononeuritis multiplex] en el 15%; sistema nervioso central en el 8%).

Una de las causas que con más frecuencia motivan la primera consulta médica es rinitis inflamatoria y ulceración nasal, con epistaxis recurrente. La afectación nasal puede derivar en destrucción del septum nasal, del hueso “silla de montar” o ambos. La sinusitis se manifiesta en aproximadamente el 90% de los pacientes. Aun cuando se instaure pronto un tratamiento, se producen daños anatómicos y de drenaje irreversibles. En estas circunstancias es relativamente común la sobreinfección por patógenos bacterianos tales como Stahpylococcus aureus.

Por razones no descubiertas, en un 20% de los pacientes se produce estenosis traqueal con grave compromiso respiratorio.

La afectación pulmonar ocurre en más del 80% de los pacientes, con una clínica que incluye tos, disnea, dolor torácico y hemoptisis. Radiológicamente aparecen infiltrados nodulares que tienden a formar cavidades (ver imagen radiográfica al inicio del artículo) que, con relativa frecuencia, son asiento de gérmenes patógenos. Muy comúnmente es necesario realizar una biopsia pulmonar para descartar un origen infeccioso o neoplásico del cuadro pulmonar.

Como ya se ha escrito antes, la glomerulonefritis es otra característica patognomónica de la granulomatosis de Wegener. Es el primer signo clínico en alrededor del 20% de todos los pacientes; pero termina por afectar a entre el 75% a 80% de todos los pacientes en el transcurso de la enfermedad. Si no se trata con prontitud da lugar a fracaso renal irreversible.

El diagnóstico de la granulomatosis de Wegener y otras vasculitis sistémicas experimentó un salto cualitativo tras la caracterización de auto-anticuerpos séricos que reaccionan con proteínas citoplasmáticas de los neutrófilos. Davis et al describieron estos auto-anticuerpos por primera vez en el año 1982.

Los anticuerpos frente a las proteínas citoplasmáticas de los neutrófilos se detectaban en el 80% al 85% de todos los pacientes con granulomatosis de Wegener. El antígeno principal contra el que se dirigen los anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos es una “serina-proteasa” designada como proteinasa-3.

Falk y Jennette describieron en el año 1988 un segundo tipo de anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos dirigidos contra la mieloperoxidasa.

Poco tiempo después se evidenció que los anticuerpos contra la mieloperoxidasa y aquellos dirigidos contra la proteinasa-3, eran sensibles y específicos de un tipo característico de lesión renal, con independencia de su vinculación con la granulomatosis de Wegener u otro tipo de vasculitis (vg, poliarteritis nodosa). Sin embargo, los anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos frente a proteinasa-3 son característicos, y casi patognomónicos, de la granulomatosis de Wegener. Esto es, todos los pacientes con granulomatosis de Wegener tienen anticuerpos contra la proteinasa-3 citoplasmática; pero no todos los que tienen este tipo de anticuerpos se corresponden con un diagnóstico de granulomatosis de Wegener.

No obstante, cuando existe una mínima afectación renal (granulomatosis de Wegener “limitada”), estos anticuerpos solo se detectan en el 65% al 70% de los pacientes.

Los anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos (ANCA, de su acrónimo en inglés: Anti-Neutrophil-Citoplasmatic-Antibody) se detectan por inmunofluorescencia o ELISA (acrónimo de Enzyme-Linked-Inmunosorbent-Assay).

Estudios in vitro han desentrañado varios aspectos de esta reacción de auto-anticuerpos:

En los neutrófilos no activados la proteinasa-3 se concentra en gránulos citoplasmáticos azurofílicos (un tipo de lisosomas) no siendo accesibles a los anticuerpos extracelulares. Cuando los neutrófilos son activados por el TNF-α (Factor de Necrosis Tumoral-α), los gránulos que contienen proteinasa-3 se desplazan a la membrana de los neutrófilos, donde son accesibles a los anticuerpos extracelulares. Una vez activados los neutrófilos, se desencadena la lisis de las células que tapizan el endotelio vascular, con la consiguiente reacción inflamatoria (vasculitis).

Dos hallazgos no explicados dan lugar a cierto grado de incertidumbre acerca de los anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos como causa de la granulomatosis de Wegener: (1º) un número significativo de pacientes tienen vasculitis granulomatosa localizada del aparato respiratorio sin que se detecten anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos; y (2º) muchos pacientes con una notable remisión de la granulomatosis de Wegener continúan teniendo elevados títulos de estos auto-anticuerpos.

Cuando no se recibe tratamiento, la granulomatosis de Wegener es indefectiblemente mortal, con una supervivencia (promedio) de cinco meses, falleciendo más del 90% de los pacientes una vez transcurridos dos años desde el diagnóstico.

El tratamiento con corticosteroides mejora la inflamación de las vías respiratorias altas, aliviando la sintomatología, pero sin modificar el curso de la enfermedad renal y pulmonar de manera significativa.

En los primeros años de la década de 1970 Fauci y Wolff desarrollaron un régimen de tratamiento que sigue siendo válido en la actualidad: corticosteroides + Ciclofosfamida (administrado diariamente a dosis bajas). Con este tratamiento, el 90% de los pacientes consiguen una mejora significativa; y el 75% logran una remisión completa. El problema principal de este protocolo de actuación son los efectos adversos derivados del uso continuado de Ciclofosfamida, sobre todo el riesgo de desarrollar cáncer de próstata.

Para sortear este problema se ha ensayado la administración mensual (en lugar de diaria) de Ciclofosfamida. La pauta mensual es menos efectiva, e inadecuada para pacientes con importante afectación renal y pulmonar.

Ciclofosfamida suprime la activación, diferenciación y proliferación de las células B. En este hallazgo se fundamenta el uso actual de anticuerpos monoclonales dirigidos contra células B (Rituximab, Infliximab) (véase más adelante).

Ciclosfosfamida fue sintetizada en el año 1956 por Herbert Arnold, Friedrich Bourseaux y Norbert Brock, de los laboratorios Asta-Werke AG, ubicados en Brackwede, en la entonces República Federal de Alemania (Nature, 1958; 181: 931). Química y farmacológicamente es un derivado de las mostazas nitrogenadas, derivadas éstas a su vez de los “gases de guerra” tan usados durante la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial).

Azatioprina fue sintetizada por Elion y Hitchings en el año 1957 dentro de una serie de derivados de la 6-mercaptopurina. La investigación se dirigía a la búsqueda de compuestos que liberasen lentamente 6-mercaptopurina tras la hidrólisis por la enzima xantina-oxidasa. William Dameshek, trabajando en la Universidad de Tufts, observó que Azatioprina tenía una actividad inmunosupresora superior a la de la Cortisona (el único corticosteroide disponible en la década de 1950). Se valoró su posible utilidad como inmunosupresor en los trasplantes de médula ósea en pacientes con anemia aplásica, leucemia o daño de la médula ósea debida a la radiación.

Azatioprina se convirtió a partir del año 1961 en la principal estrategia para la inmunosupresión farmacológica hasta el aislamiento de la Ciclosporina a partir del hongo Tolypocladium inflatum en diciembre del año 1971.

Ciclosporina ha mostrado una eficacia limitada, pero las recaídas son frecuentes, sobre todo con dosis diarias >5mg/Kg. Además, la nefrotoxicidad intrínseca de la Ciclosporina complica su empleo en pacientes con glomerulonefritis.

A mediados de la década de 1990 se llevó a cabo un ensayo con Metotrexato (15mg↔20mg /semana) + Prednisona. La condición para ser incluido en el ensayo clínico era que la situación clínica del paciente no supusiera riesgo vital, para lo cual debía cumplir los siguientes parámetros: (a) Creatinina en suero >221mcmoles/L [2,5mg/dL]; y, (b) no sufrir hemorragia pulmonar aguda [Presión parcial de oxígeno <70mm Hg; y capacidad difusora de monóxido de carbono <70% del valor predicho]. De los 42 pacientes incluidos en el estudio, 30 pacientes (71%) tuvieron remisión completa de su enfermedad. El tiempo promedio hasta la recaída fue de 29 meses (23% recayeron al cabo de 1 año de iniciada la terapia; y un 40% lo hicieron transcurridos 2 años). Con estos resultados, Metotrexate (asociado a Prednisona) se considera una alternativa adecuada cuando la situación clínica  no compromete la vida del paciente, y en aquellos que no toleran el tratamiento con Ciclofosfamida.

La afectación de otros órganos distintos al riñón y pulmón precisan tratamientos específicos. Así, la sinusitis requiere el uso de formulaciones tópicas nasales de corticosteroides e inhalaciones con solución salina estéril; junto a tratamiento antibiótico cuando se sospecha infección bacteriana. La estenosis subglótica debe manejarse por dilatación mecánica, asociada en ocasiones a la administración local de corticosteroides; y traqueotomía en los cuadros más graves.

Las artralgias y artritis no asociadas a enfermedad sistémica deben tratarse con anti-inflamatorios no-esteroides.

Otros tratamientos más recientes incluyen:

1.      Rituximab + corticosteroides (eficacia similar al régimen “Ciclofosfamida + corticosteroides”), pero con mejor respuesta en las recidivas. El porcentaje de respuestas favorables se sitúa entre el 80% y el 90%, abarcando a pacientes refractarios al tratamiento con Ciclosfosfamida. Rituximab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor CD20 de las células B (células B CD20+). Rituximab ha sido aprobado para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin y la artritis reumatoide (como “medicamento modificador del curso de la enfermedad”). El descubrimiento de la acción anti-células B de la Ciclofosfamida permite justificar el ensayo de Rituximab (y otro anticuerpo monoclonal, Infliximab) en la granulomatosis de Wegener. De hecho se ha encontrado una correlación entre las vasculitis (incluida la granulomatosis de Wegener) y la presencia de células B y el “Factor Activador de Células B”.

2.      Etanercept + corticosteroide.

3.      Etopósido + corticosteroides.

4.      Infliximab + corticosteroides.

5.      Inmunoglobulinas (a dosis elevadas).

6.      Micofenolato de mofetilo.

Zaragoza, a 4 de julio de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza