El 14 de diciembre (2012) la FDA (acrónimo de: Food and Drug Administration) norteamericana ha aprobado un nuevo fármaco para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. Se trata de Iclusig® de Ariad Pharmaceuticals. Este nuevo medicamento, que sigue la línea de desarrollo de Imatinib ⁽¹⁾,  parece funcionar en pacientes refractarios a éste último o alguna de sus variantes.

Imatinib, formulado en las presentaciones comerciales como Mesilato de Imatinib, es un inhibidor de la tirosina-quinasa ⁽²⁾ Bcr-Abl, proteína codificada por el gen Bcr-Alb, integrado en el cromosoma 22 modificado (cromosoma Philadelphia).

Imatinib inhibe así mismo los receptores tirosina-quinasas cuyo ligando fisiológico es el “Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas” (acrónimo en inglés: PDGF [Platelet Derived Growing Factor]); y el “Factor Celular Hematopoyético” (SCF, de Stem Cell Factor).

Imatinib induce la apoptosis in tumores estromales gastrointestinales.

En palabras de Richard Pazdur, responsable de los fármacos antineoplásicos de la FDA: “la autorización de Iclusig® representa una importante alternativa terapéutica para pacientes con leucemia mieloide crónica que no responden a otros tratamientos”.

Iclusig® es el nombre registrado de Ponatinib, y supone el primer medicamento comercializado por Ariad Pharmaceuticals, una empresa de biotecnología, con sede en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos., fundada en el año 1991.

El coste del tratamiento anual con Iclusig® (Ponatinib), a razón de una dosis diaria, será de 115.000 dólares ($115,000), un 15% superior a fármacos similares ya comercializados.

La FDA ha adelantado la autorización de este medicamento más de tres meses, habiéndose establecido en principio el 27 de marzo de 2013 como fecha máxima para la decisión de la Agencia. Además, ha ampliado las indicaciones sobre las previstas inicialmente. Sin embargo, ha incluido en la ficha técnica del fármaco advertencias sobre efectos adversos tóxicos hematológicos y hepáticos.

La leucemia mieloide crónica no era, a primera vista, una enfermedad atractiva para las Compañías Farmacéuticas; es una enfermedad de baja prevalencia (unos 5.000 nuevos casos al año en Estados Unidos, que causan alrededor de 600 fallecimientos);  y es una de las enfermedades cancerosas con tratamientos más eficaces. La incidencia en España es de 14 casos por millón.

Por suerte la leucemia mieloide crónica es un cáncer muy estudiado y bien comprendido. Iclusig® es el tercer medicamento autorizado durante el presente año (2012) tras Bosulif® (Bosutinib ^[3,4,5]) de la Farmacéutica Pfizer, y Synribo® (Mepesuccinato de Omacetaxina ^[6]) de Teva Pharmaceuticals.

La leucemia mieloide crónica se desencadena cuando dos fragmentos génicos de dos cromosomas distintos se empalman para formar lo que se denomina cromosoma Philadelphia. El gen resultante de la fusión de los dos fragmentos genéticos codifica la síntesis de una proteína aberrante conocida por el acrónimo Bcr-ABL (Breakingpoint cluster region-ABeLson), que da lugar a la multiplicación descontrolada de las células mieloides.

El cromosoma Philadelphia es una versión acortada del cromosoma humano 22. Se halla presente en aproximadamente el 90% de los pacientes con leucemia mielógena aguda; y en 1 de cada 4 pacientes con leucemia linfoblástica aguda.

Este cromosoma es resultado de la recíproca translocación entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. El cromosoma 9 contiene normalmente el gen Abl; mientras el cromosoma 22 contiene el gen Bcr. El clivaje en el cromosoma 9 tiene lugar en un punto distal del brazo largo; mientras el clivaje en el cromosoma 22 se produce en algún lugar próximo al centrómero.

De sólito, el clivaje del cromosoma 9 ocurre en q34, de tal suerte que la porción 3’ del gen que codifica la Abl-tirosina-quinasa se transfiere al cromosoma 22. (El gen Abl es un gen celular que fue capturado evolutivamente del virus de la leucemia de Abelson).

La escisión en el cromosoma 22 ocurre en q11, en algún lugar del gen denominado con el acrónimo Bcr (Breakpoint cluster región). El cromosoma 22 retiene el extremo 5’ del gen Bcr. El extremo 3’ del gen Bcr se transfiere al cromosoma 9 al objeto de mantener la reciprocidad.

Así pues, durante la translocación: el fragmento 3’ del gen Abl se fusiona con el fragmento 5’ del gen Bcr, formándose el gen Bcr-Abl.

El gen Bcr-Abl se transcribe y traduce en una proteína quimérica citoplasmática con actividad tirosina-quinasa. Según donde se produzca la escisión en los genes Abl (cromosoma 9) y Bcr (cromosoma 22), el nuevo cromosoma 22 (cromosoma Philadelphia) dará lugar a versiones de la proteína quimérica de distinta longitud; y con funciones no exactamente idénticas.

 

Las escisiones más frecuentes en el gen Bcr del cromosoma 22 tienen lugar entre los exones 12 y 16. Esta región (entre los genes 12 y 16) se denomina, por consiguiente, Major breakpoint cluster region (M-Bcr). Las proteínas de fusión Bcr-Abl, tienen un peso molecular de 210 kd (1 dalton equivale a 1 unidad de masa atómica). Las proteínas codificadas por otros genes de fusión son menos comunes: las producidas por escisiones en el gen Bcr entre los exones 1 y 2, se denominan minor breakpoint cluster region (acrónimo: m-Bcr), con un peso molecular de 190Kd; y las producidas por clivaje entre los exones 19 y 20, dan lugar a proteínas micro breakpoints cluster region (μ-Bcr).

 

 

La escisión en el gen Abl en el cromosoma 9 tiene lugar en el exón 2.

 

 

 

Los estudios in vitro han mostrado que la expresión (transcripción y traducción) del gen fusionado Bcr-Abl (incluido en el cromosoma Philadelphia) en una célula mieloide da lugar a su transformación en célula neoplásica, con un crecimiento descontrolado.

Los estudios in vivo han confirmado los estudios in vitro, por lo que respecta a la transformación cancerosa.

La actividad tirosina-quinasa de la proteína Abl normal está regulada por la presencia en su extremo N-terminal  de dominios SH2 y SH3. En particular, el dominio SH3 tiene un efecto regulador negativo y cuando este dominio se halla bloqueado la actividad Abl-tirosina-quinasa es anormalmente elevada y promociona la transformación neoplásica.

En su extremo C-terminal, el gen Abl contiene el denominado dominio DB. Este dominio facilita el enlace a las proteínas nucleares y ADN.

En lo que respecta a la proteína Bcr normal, el extremo N-terminal contiene diversos dominios: OD (Oligomerization Dominio), dominio serina-treonina-quinasa, y varios dominios de adaptación (vg, Grb2, SHC); en tanto que el dominio C-terminal actúa como un factor para el intercambio de GTP (Guanosin-trifosfato), fundamental para la activación de Ras.

 

En la proteína de fusión (Bcr-Abl), los dominios N-terminales de Bcr inducen la oligomerización de los dominios Abl-tirosina-quinasa; y lo que resulta más importante, la región N-terminal de Bcr interfiere con la función reguladora del dominio SH3 de Abl, de lo que resulta el incremento de la actividad tirosina-quinasa de Abl. Además, los dominios adaptadores del fragmento Bcr de la proteína de fusión permite que la proteína Ras. Es bien conocido el papel de la proteína Ras en las vías de señalización celular ⁽⁷⁾ que controlan la proliferación y diferenciación celular.

Por otra parte, la expresión de Bcr-Alb (la síntesis de la proteína codificada por el gen Bcr-Alb) induce la degradación proteosómica ⁽⁸⁾ de los inhibidores del ciclo celular, tales como Cdk y la proteína p27. En ausencia de tales inhibidores, el ciclo celular se torna vertiginoso. La proliferación de las células es masiva y descontrolada. Y, además, las células leucémicas se liberan prematuramente en sangre, incrementado su capacidad de infiltrarse en otros tejidos.

Imatinib [Gleevec® (Glivec® en España)], desarrollado por Novartis AG, aprobado en el año 2001, inhibe la acción de la proteína aberrante sintetizada por el gen ubicado en el cromosoma Philadelphia. Este fármaco cambió el pronóstico de la leucemia mieloide crónica desde una enfermedad irremisiblemente mortal a una patología crónica. Durante muchos años, Imatinib se ha considerado paradigma de fármaco con especificidad de acción, al ir dirigido contra una proteína específica. En el año 2011, un decenio después de su autorización, las ventas globales fueron de 4,7 billones de dólares. Recuérdese que un billón de dólares equivale a un millardo de euros, suponiendo la paridad de ambas monedas.

Sin embargo, entre un 20% y un 30% de todos los pacientes con leucemia mieloide crónica desarrollan resistencia, o son refractarios, al tratamiento con Imatinib.

El elevado porcentaje de pacientes que no responden al tratamiento con Imatinib estimuló a la industria farmacéutica a desarrollar otros medicamentos: Tasigna® (Nilotinib ^[9,10,11]) de Novartis, y Sprycel® (Dasatinib ^{[12, 13, 14, 15, 16]}) de Bristol Myers Squibb. Ambos fármacos actúan de manera similar Imatinib (Gleevec®, Glivec®), pero muestran eficacia en los pacientes refractarios a este medicamento. No obstante, continúan existiendo pacientes que son también refractarios a estos nuevos fármacos.

Nilotinib se une a la proteína quimérica Bcr-Abl codificada por el gen resultante de la fusión de la translocación de los genes Abl (cromosoma 9) y Bcr (cromosoma 22) para formar un gen integrado en el cromosoma 22, denominado bajo este nuevo reagrupamiento como cromosoma Philadelphia.

Nilotinib compite en su unión a la proteína quimérica Bcr-Alb con ATP (Adenosin-trifosfato). Como resultado se inhibe la fosforilación de la proteína-quinasa (Bcr-Alb), involucrada en la transducción de señales moleculares que mantiene bajo control la diferenciación y proliferación celular.

Dasatinib es un inhibidor de múltiples enzimas con actividad tirosina-quinasa, incluyendo la “proteína-quinasa-Bcr-Abl” (codificada por el gen Bcr-Abl del cromosoma Philadelphia), las proteína-quinasas de la familia Src (Sarcoma de Rous de origen celular)  [Lck (Lymphocytes Cells Kinases), Yes, Fyn]; así como las proteína-quinasas c-Kit, EphA-2 (Ephin A-2) y [PDGF]-β (Platelet Derived Growing Factor-β).

Dasatinib es un derivado tiazol-carboxamida, sin relación estructural con Imatinib, que continúa siendo el fármaco prototipo de los inhibidores de la actividad del gen fusionado Bcr-Abl, incluido en el cromosoma Philadelphia (una versión modificada del cromosoma humano 22).

La actividad bioquímica fundamental de las enzimas tirosina-quinasas consiste en catalizar la adición de grupos fosfato a los residuos de tirosina de diversos Factores de Crecimiento. Estos Factores de Crecimiento estimulan la proliferación celular e inhiben la apoptosis. Así pues, el bloqueo de estos Factores de Crecimiento, dan lugar a la inhibición de la proliferación celular (carcinogénesis) conduciendo la célula a la apoptosis.

Los estudios in vitro con Dasatinib han mostrado que se inhibe la división de las células leucémicas mielogénicas; y, por extensión, de todas las líneas celulares que expresan el gen Brc-Abl.

Iclusig® (Ponatinib) fue desarrollado conjuntamente por químicos e informáticos de Ariad Pharmaceuticals, para actuar contra las células cancerosas portadoras de la mutación T315I que las torna resistentes a Imatinib, Nilotinib y Dasatinib.

Iclusig® ha sido autorizado, no solo para los pacientes con la mutación antes citada (T315I), sino para todos aquellos en quienes se han probado, sin éxito,  los tres medicamentos citados (Imatinib, Nilotinib y Dasatinib). Según estimaciones del laboratorio (Ariad Pharmaceuticals) cada año alrededor de 2.500 pacientes se verán obligados a utilizar Ponatinib (Iclusig®).

No obstante el reducido número de pacientes, todavía se considera un negocio lucrativo debido al elevado coste del tratamiento; así como al hecho de que los pacientes deberán continuar el tratamiento el resto de sus vidas que, por suerte, puede prolongarse muchos años.

Según el Dr. Harvey J. Berger, responsable ejecutivo de Ariad Pharmaceuticals, se prevén dentro de pocos años unas ventas anuales de entre 600 y 800 millones de dólares.

La FDA autorizó Iclusig® (Ponatinib) tras un ensayo clínico ⁽⁹⁾ con 449 pacientes, todos los cuales fueron tratados con el fármaco. Los pacientes habían sido tratados con uno, dos o los tres de los otros medicamentos.

Alrededor del 54% de los pacientes en los estadios iniciales de la enfermedad tuvieron una importante respuesta citogénica, esto es, una significativa reducción del número de células con cromosoma Philadelphia.

Entre las indicaciones autorizadas de Iclusig® se incluyó una forma de neoplasia más rara que la leucemia mieloide crónica, como es la leucemia linfoblástica, caracterizada también por la presencia del cromosoma Philadelphia.

Bibliografía.-

1.      Osborn M, Hughes T. Managing imatinib resistance in chronic myeloid leukaemia. Curr Opin Hematol 2010; 17: 97-103.

2.      López Tricas, JM. Proteína-quinasas. http://www.info-farmacia.com/bioquimica/tirosina-quinasas. En: www.info-farmacia.com [consultado: diciembre, 2012].

3.      Keller G, et al. Bosutinib: a dual SRC/ABL kinase inhibitor for the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Rev Hematol 2009; 2: 489-97.

4.      Keller G, et al. Bosutinib. Recent Results Cancer Res 2010; 184: 119-27.

5.      Cortes, JE, et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial. J Clin Oncol 2012; 30: 3486-92.

6.      Kim TD, et al. Omacetaxine mepesuccinate for the treatment of leukemia. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 2381-92.

7.      López Tricas, JM. Desciframiento del proceso de señalización celular. http://www.info-farmacia.com/bioquimica/senalizacion-celular. En: www.info-farmacia.com [consultado: enero, 2013].

8.      López Tricas, JM. Proteosoma. http://www.info-farmacia.com/bioquimica/proteosoma. En: www.info-farmacia.com [consultado: enero, 2013]

9.      Saglio G, et al. ENESTnd Investigators. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362; 2251-9.

10.  Quintás-Cardama A, et al. Nilotinib. Recent Results Cancer Res 2010; 184: 103-17.

11.  Breccia M, Alimena G. Nilotinib: a second-generation tyrosine kinase inhibitor for chronic myeloid leukemia. Leuk Res 2010; 34: 129-34.

12.  Lindauer M, Hochhaus A. Dasatinib. Recent Results Cancer Res 2010; 184: 83-102.

13.  Tyler T. Once-daily dasatinib for treatment of patients with chronic myeloid leukemia. Ann Pharmacother 2009; 43: 920-7.

14.  Keam SJ. Dasatinib: in chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. BioDrugs 2008; 22: 59-69.

15.  Talpaz M, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006; 354: 2531-41.

16.  Anonymous. Dasatinib (Sprycel) for CML and Ph+ALL. Med Lett Drugs Ther 2007; 49: 6-7.

17.  Ponatinib Clinical Trials. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Ponatinib&Search=Search. En: www.ClinicalTrials.gov [consultado: enero, 2013]

Zaragoza, 14 de enero de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria