IMIQUIMOD: INFORME TÉCNICO MECANISMO DE ACCIÓN Imiquimod actúa como agonista de los receptores TLR7 y TLR8 (Toll Like Receptor). Estos receptores, tras la interacción secuencial de diversos factores proteicos (proteínas G), activan el NF-κβ (Nuclear Factor kappa betha). Esta ruta de señalización induce la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias y otros mediadores químicos, cuyo resultado final es la activación tanto de «células presentadoras de antígenos» como de «células de la inmunidad innata» (neutrófilos). Así mismo, Imiquimod interfiere con otra ruta de señalización celular que se inicia con la activación del receptor de adenosina. Se inhibe la síntesis de la enzima «adenilato-ciclasa» y, en última la molécula resultado de su actividad catalítica, el AMPC, imprescindible para un sinnúmero de procesos bioquímicos trascendentales para la actividad celular. Además Imiquimod induce la apoptosis de las células tumorales, mediante la activación de la enzima caspasa (cisteinil asparatato proteasa). En resumen, Imiquimod: 1. Agonista de los receptores TLR (7 y 8) ® activación de neutrófilos y «células presentadoras de antígenos». 2. Antagonista del receptor de adenosina ® ↓ síntesis de la enzima «adenilato-ciclasa» ® ↓ síntesis de AMPC ® ↓ metabolismo celular, especialmente activo en las células tumorales, en fase de mitosis activa. 3. Inductor de la apoptosis de las células tumorales (inhibición de la caspasa). INDICACIONES PRINCIPALES DE IMIQUIMOD 1. Tratamiento de las verrugas perianales y genitales. 2. Carcinoma de células basales superficiales. 3. Queratosis y queratitis actínica. La formulación tópica se aplica a la hora de acostarse, procediendo al lavado del área al cabo de 8 horas (al levantarse por la mañana). Las reacciones adversas de tipo dermatológico son comunes y, en ocasiones, intolerables, obligando a interrumpir el tratamiento, reanudándolo tras su resolución, total o parcial. Verrugas genitales y perianales Para el tratamiento de las verrugas genitales o perianales, Imiquimod se formula en una crema a dos concentraciones (3,75% o 5%), aplicándose diariamente hasta la desaparición de la verruga. La duración del tratamiento está en función de la concentración usada. Así, la crema 3,75% se aplica diariamente hasta un máximo de 8 semanas; y la crema al 5% se usa tres veces por semana hasta un máximo de 16 semanas. [La única concentración de la crema comercializada en España es al 5%; la formulación tópica al 3,75% se ha de preparar en Farmacia como formulación magistral]. Las verrugas están causadas por virus del papiloma humano. Pueden afectar a cualquier área corporal (fotografía adjunta), si bien las zonas involucradas más habitualmente son manos, pies y la región ano-genital; en este último caso las verrugas se denominan condilomata acuminata. Muchas verrugas desaparecen espontáneamente. La intervención farmacológica suele requerirse cuando perduran durante meses o años. El único fármaco antiviral que se mostrado eficaz para la eliminación del virus del papiloma humano es Cidofovir. El tratamiento no-farmacológico de las verrugas consiste en la cauterización eléctrica, terapia con láser, terapia fotodinámica con ácido 5-aminolevulínico, y crioterapia (congelación del tejido) empleando nitrógeno líquido o dióxido de carbono líquido. En las verrugas ano-genitales (condilomata acuminata) se ha usado un preparado a partir de la resina de Podophyllum peltatum, cuyo ingrediente principal es la podofilotoxina). Los extractos de Podophyllum se usan en algunos preparados homeopáticos. Podophyllum peltatum es una modesta planta herbácea perenne, perteneciente a la familia botánica Berberidaceae. Florece en mayo, su fruto semeja una manzana pequeña, del que brota una flor aislada. Originaria de Norteamérica, donde se le denomina «mandrágora americana», «manzana de mayo» y «mayflower» (el nombre del primer barco con colonos irlandeses protestantes que llegó a las costas de Virginia en el año 1620). En las verrugas de la cavidad bucal, casi exclusivas de pacientes con infección por V.I.H., se ha ensayado una formulación farmacéutica de Interferón-α. Las Sinecanetinas son una mezcla compleja de polifenoles extraídos de las hojas del té verde (dibujo de la izquierda). Se han usado, previa formulación farmacéutica líquida, en el tratamiento de las verrugas genitales y perianales. Hace pocos años se comercializaron Gardasil® y Cervarix®, dos vacunas contra cuatro serotipos específicos (6, 11, 16 y 18) del virus del papiloma humano. La vacunación se lleva a cabo en niñas, antes de su primera relación sexual, para prevenir el posible desarrollo, al cabo de varias décadas, del cáncer cervical.
Tratamiento del carcinoma de células basales Carucci JA, Leffell DJ. “Basal Cell Carcinoma” In: Wolff K et al. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 7th edition. USA. McGraw Hill Medical; 2008, p. 1036-42. Una crema de Imiquimod al 5% se aplica 5 días consecutivos (lunes a viernes), descansando sábado y domingo, a lo largo de 6 semanas consecutivas. La gran mayoría de los cánceres de piel son carcinomas de células basales (popularmente, “vasocelulares”). Este tipo de cáncer consigue una remisión completa si se diagnostica y trata de manera adecuada. Solo muy raramente da lugar a metástasis, pero tiene tendencia a ser muy destructivo localmente. El otro tipo de cáncer de piel es el carcinoma de células escamosas (popularmente “espinocelular”), mucho menos frecuente, pero muy agresivo y con gran tendencia a producir metástasis. La queratitis actínica (queratosis solar) y la enfermedad de Bowen, suelen ser premonitorias de carcinoma de células escamosas. Tratamiento de la queratitis (y queratosis) actínica Rigel DS, Cockerell CJ, Carucci J et al. “Actinic Keratosis, Basal Cell Carcinoma, and Squamous Cell Carcinoma.” In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, et al. editors. Dermatology, 2nd ed. Spain, Mosby Elsevier; 2008. p. 1645-6. La queratosis (y queratitis) actínica en cara o cuero cabelludo se trata con una crema formulada al 2,5% o al 3,75%. Se aplica diariamente durante dos semanas consecutivas, repitiendo el ciclo tras un periodo de descanso (wash-out) de dos semanas. La crema a la concentración del 5% se aplica tres veces por semana durante 4 semanas consecutivas. Este protocolo se repite tras un período de descanso de 4 semanas. [La Food and Drug Administration norteamericana recomienda la aplicación de la crema al 5% dos veces por semana durante 16 semanas consecutivas]. Leismaniasis cutánea Un estudio realizado llevado a cabo en Perú con 20 pacientes afectados de leismaniasis cutánea comparó la eficacia de los tratamientos con antimoniato de meglumina (20mg/Kg, día x 20 días) + crema de Imiquimod al 7,5%, versus, antimoniato de meglumina en régimen de monoterapia. Transcurridos 20 días, el tratamiento de combinación resolvió la infección (criterio microbiológico) en el 72% de los pacientes frente al 42% de quienes fueron tratados solo con antimoniato de meglumina. La respuesta fue más evidente al cabo de tres meses (100% versus 57%). [Arevalo I, Tulliano G, Quispe A et al. (2007). Role of imiquimod and parenteral meglumine antimoniate in the initial treatment of cutaneous leishmaniasis. Clin Infect Dis 44: 1549]. Otras indicaciones de Imiquimod ü Linfoma cutáneo de células T. ü Micosis fúngicas. ü Linfoma células anaplásicas CD30+ ü Enfermedad de John T. Bowen (carcinoma epidermoide) [descrito por primera vez en el año 1912]. ü Melanoma localizado (in situ). ü Neoplasia vulvar intraepitelial. ü Lentigo (enfermedad de Hailey-Hailey) (descrita por los hermanos Hailey, Hugh Edward y Howard, en el año 1939, denominada también «lentigo familiar benigno»). ü Escleroderma (engrosamiento y endurecimiento del tejido conjuntivo). EFECTOS ADVERSOS DE IMIQUIMOD La aplicación tópica de crema de Imiquimod da lugar con frecuencia a alguno, o varios, de los siguientes signos y síntomas: picor, sensación de quemazón, eritema, erosión dérmica, escoriación, sangrado, formación de costras o escamas y edema localizado. No se consideran graves, pero pueden llegar a ser suficientemente molestos para que el paciente interrumpa el tratamiento. En algunos pacientes se puede manifestar cambios estéticos de pigmentación, a veces permanentes. La aplicación en las áreas genitales externas femeninas puede dar lugar a retención urinaria. De manera muy infrecuente se puede desarrollar eritema multiforme. Tras la aplicación de cantidades excesivas de crema se puede producir absorción sistémica con su trasunto de efectos adversos sistémicos, tales como cefalea, cuadro seudogripal; e incluso alteración hepática y biliar. Imiquimod se debe usar con prevención en personas con compromiso inmunológico (patologías autoinmunes o sometidas a tratamiento con medicamentos inmunosupresores). Se ha de evitar la exposición solar de las áreas donde se aplique la formulación tópica de Imiquimod. Zaragoza, 18, noviembre, 2014 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Florentino Ballesteros, 11-13 50002 Zaragoza |
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