El viernes, 22 de febrero de 2013, la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana aprobó un nuevo fármaco  que combina un principio activo, ya en uso para el tratamiento del adenocarcinoma de mama, con una potente toxina que potencia la eficacia antitumoral de aquél. La asociación de la toxina con el principio activo antitumoral consigue aumentar la potencia antineoplásica al mismo tiempo que esquiva en parte los efectos adversos.

El nuevo medicamento se comercializa como Kadcyla® pero se designó como T-DM1 durante su desarrollo preclínico, durante el cual demostró incrementar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado algo más de un semestre. Kadcyla® combina Trastuzumab ⁽¹⁾ (per se, un principio activo antitumoral) con Emtansina (la toxina, designada también como Maytansina), soliendo denominarse ado-Trastuzumab-Emtansina. (Ver figura 1).

Emtansina (también denominado Maytansina) es una sustancia extraída inicialmente de varias especies del familia Celastraceae, género Maytenus (M. ovatus, M. serrata, M. buchannanii), plantas originarias de diversas regiones de África y la Sudamérica no-tropical.

Maytansina (Emtansina) se estudió a mediados de la década de 1970 en razón de su capacidad para interrumpir la mitosis celular cuando se ensayaba en modelos experimentales de leucemia y carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide) en animales. Los ensayos se interrumpieron debido a la toxicidad inaceptable de la sustancia. Además, el coste de aproximadamente 1g de Maytansina de elevado grado de pureza se estimaba en 75.000 dólares (de la década de 1970), si bien la posibilidad de llevar a cabo su síntesis completa en el laboratorio ha rebajado algo el precio.

El laboratorio investigador y comercializador del fármaco, Genentech, recomendó un coste del tratamiento de 9.800 dólares mensuales ó $94,000 para un tratamiento estándar. Esto supone casi el doble del coste del tratamiento con Herceptin® (Trastuzumab), administrado solo. Genentech comercializa tanto Herceptin® (Trastuzumab) como Kadcyla® (ado-Trastuzumab-Emtansina).

Kadcyla® es el segundo ejemplo de un novedoso abordaje farmacológico en el que se asocian en un mismo preparado farmacéutico una potente toxina y un anticuerpo monoclonal. El diseño conceptual es intelectualmente atractivo: el anticuerpo monoclonal (en este caso Trastuzumab) se une al antígeno expresado en las células tumorales (marcador), liberando la toxina que destruye la célula. El anticuerpo monoclonal, además de su efecto farmacológico per se,  actúa como transportador de la toxina hasta su diana farmacológica. De esta guisa, se soslayan efectos tóxicos que harían inviable la administración directa de la toxina (ver 4º párrafo del artículo.

Este medicamento, perteneciente al grupo conocido como “conjugados anticuerpo↔toxina” ⁽²⁾, inicia (¿?) una nueva área de investigación farmacológica. En la actualidad (febrero 2013) existen dos docenas de tales fármacos en distintos estadios de ensayos clínicos.

En el año 2011 la FDA autorizó Adcetris® ^{(3, 4, 5, 6)} de Seatle Genetics, para el tratamiento de variantes inusuales de dos tipos de linfomas: linfoma Hodgkin y linfoma anaplásico de células grandes (un tipo de linfoma no-Hodgkin de rápido crecimiento). Adcetris® es un conjugado entre Brentuximab ⁽⁶⁾ (un anticuerpo monoclonal quimérico contra el antígeno CD30 ⁽⁷⁾) y Monometil-auristatina-E (MMAE), una toxina que desestructura los microtúbulos que constituyen el andamiaje celular y son fundamentales para la construcción del huso mitótico durante la división celular.

En el preparado farmacéutico Kadcyla®, tanto la toxina (Emtansina) como la estructura tioéster (linker) que une el anticuerpo monoclonal (Trastuzumab) con la toxina, han sido desarrollados por ImmunoGen, empresa biotecnológica afincada en Waltham, Massachusetts, Estados Unidos. Una parte de los royalties obtenidos de la comercialización de Kadcyla® por Genentech, serán devueltos a ImmunoGen, empresa que ha estado investigando durante casi tres décadas el desarrollo de conjugados “fármaco↔anticuerpo”.

El principal ensayo clínico que condujo a la autorización de Kadcyla® ⁽⁸⁾ involucró a 911 pacientes con cáncer de mama metastásico con progresión desfavorable de su enfermedad a pesar del tratamiento con Herceptin® (Trastuzumab) y Paclitaxel ^{(9, 10)}. Las mujeres se dividieron de modo aleatorio en dos brazos de estudio: el primer grupo fue tratado con infusiones intravenosas de Kadcyla®; mientras el segundo grupo recibió tratamiento per os  con Lapatinib ^{(11, 12)} (Tykerb®) y Capecitabina ^{(12, 13)} (Xeloda®).

La mujeres incluidas en el brazo de estudio tratado con Kadcyla® lograron una supervivencia media de 30,9 meses; en tanto que aquellas tratadas con Lapatinib y Capecitabina (tratamientos habituales en mujeres con adenocarcinoma mamario metastásico) tuvieron una supervivencia (promedio) de 25,1 meses. Haciendo otra lectura de los resultados: en el grupo de  mujeres tratadas con Kadcyla® el tiempo medio hasta el agravamiento de la neoplasia fue de 9,6 meses, en relación con 6,4 meses en el grupo tratado con Lapatinib y Capecitabina.

Tristemente, los logros con Kadcyla® no son espectaculares. Pero, además de mostrar una mayor eficacia, los efectos adversos fueron menos significativos: un 43% de las mujeres tratadas con Kadcyla® refirieron efectos adversos graves; porcentaje que fue del 59% en el grupo control (tratado con Lapatinib y Capecitabina, conjuntamente).

La información técnica que acompaña a Kadcyla® previene sobre riesgos de hepatotoxicidad y cardiotoxicidad. Además es un medicamento muy teratógeno, por lo que las mujeres embarazadas jamás deben ser tratadas; y las que no lo están deben usar contracepción.

El anticuerpo monoclonal de Kadcyla®, Trastuzumab, es específico frente a los adenocarcinomas mamarios que expresan el receptor (marcador) HER2 (Human Epidermal Receptor tipo 2), que representan aproximadamente 1 de cada 5 neoplasias de mama (según otros estudios, 1 de cada 4; e incluso 1 de cada 3 adenocarcinomas mamarios) ⁽¹⁴⁾.

La familia del Human Epidermal Growth Factor (EGFR) está compuesto por cuatro proteínas receptoras (marcadores): HER1, HER2, HER3 y HER4. La interacción agonista da lugar a la dimerización, formándose homodímeros (vg, HE1↔HER1) o heterodímeros (vg HER2↔HER3). Los dímeros del receptor activan la ruta de señalización celular mTOR, mediante la activación de la quinasa-3-fosfatidilinositol. Esta ruta de señalización ejerce una influencia determinante en procesos celulares claves: angiogénesis, proliferación y migración celular; pero también bloqueando la apoptosis (muerte celular programada) ⁽¹⁵⁾.

Cuando se redacta este artículo (finales de febrero de 2013), Kadcyla® solo está autorizado para mujeres que se han mostrado refractarias (o han recaído) tras tratamiento con Trastuzumab solo (Herceptin®) junto con Paclitaxel. Sin embargo, Roche Ltd., la multinacional suiza propietaria de la empresa biotecnológica Genentech, ha iniciado estudios para solicitar un uso más liberal del medicamento, incluyendo a mujeres con diagnóstico inicial de cáncer de mama metastásico, sin otras restricciones de tratamientos previos. Roche está estudiando la combinación de Kadcyla® con Perjeta® [Pertuzumab ⁽¹⁶⁾], otro anticuerpo monoclonal contra los cánceres de mama HER2+, que fue autorizado por la FDA norteamericana en junio del año 2012.

Algunos expertos opinan que Kadcyla® (ado-Trastuzumab-Emtansina) junto con Perjeta® (Pertuzumab) dejarán pronto obsoleto a Herceptin® (Trastuzumab), a pesar de que los derechos de patente de éste último continúan vigentes hasta el año 2019.

Herceptin® es lo que, en la jerga farmacéutica se denomina un blockbuster, con unas ventas globales de 5,9 billones de francos suizos (6,3 billones de dólares al cambio actual [febrero 2013]). No obstante lo limitado de sus indicaciones, Herceptin® fue el fármaco que más rédito produjo a escala mundial.

1.-    Garnock-Jones KP, et al. Trastuzumab: a review of its use as adjuvant treatment in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive early breast cáncer. Drugs 2010; 70: 215-39.

2.-    Understanding Antibody-Drugs Conjugates. http://www.gene.com/stories/understanding-antibody-drug-conjugates Consultado: febrero 2013.

3.-    Oflazoglu E, et al. Combination of the anti-CD30-auristatin-E antibody-drug conjugate (SGN-35) with chemotherapy improves antitumor activity in Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2008; 142: 69-73.

4.-    Younes A, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 2010; 363: 1812-21.

5.-    Ansell SM. Brentuximab vedotin: delivering an antimitotic drug to activated lymphoma cells. Expert Opini Invest Drugs 2011; 20: 99-105.

6.-    Foyil KV, Bartlett NL. Brentuximab vedotin for the treatment of CD30+ lymphomas. Immunotherapy 2011; 3: 475-85.

7.-    Smith CA, Gruss HJ, Davis T, Anderson D, Farrah T, Baker E, Sutherland GR, Brannan CI, Copeland NG, Jenkins NA, et al. CD30 antigen, a marker for Hodgkin’s lymphoma, is a receptor whose ligand defines an emerging family of cytokines with homology to TNF. Cell 1993 Jul 2; 73(7): 1349-60.

8.-    Nicolescu-Davaz I. Trastuzumab-emtansine, an antibody-drug conjugate for the treatment of HER2+ metastasic breast cáncer. Curr Opin Mol Ther 2010; 12: 350-60.

9.-    Seidman AD, et al. Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastasic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2-nonexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2-nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol 2008; 26: 1642-9.

10.-                      Fu Y, et al. Medicinal chemistry of paclitaxel and its analogues. Curr Med Chem 2009; 16: 3966-85.

11.-                      Frampton JE. Lapatinib: a review of its use in the treatment of HER2-overexpressing, trastuzumab-refractory, advanced or metastasic breast cancer. Drugs 2009; 69: 2125-48.

12.-                      Geyer CE, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2733-43.

13.-                      Schellens JHM. Capecitabine. Oncologist 2007; 12: 152-5.

14.-                      William J, Gradishar, M.D. HER2 Therapy―An Abundance of Riches. N Engl J Med 2012; 366: 176-8.

15.-                      Hortobagyi GN. Trastuzumab in the treatment of breast cáncer. N Engl J Med 2005; 353: 1734-6.

16.-                      Keating GM. Pertuzumab: in the first-line treatment of HER2-positive metastasic breast cáncer. Drugs 2012; 72: 353-60.

Zaragoza, 6 de marzo de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

C/Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza