Un fármaco anticanceroso desarrollado a partir de un virus con capacidad de causar el colapso de tumores ha alcanzado el estadio final de un ensayo clínico. Es este el primer éxito de una novedosa tecnología, largo tiempo buscada.

Amgen (Applied Molecular Genetics), responsable del desarrollo del fármaco comunicó el martes, 19 de marzo (2013) que el fármaco había cumplido las expectativas planteadas en el estudio clínico fase 3, en pacientes con melanoma, la versión más grave del cáncer de piel, asociada con elevada mortalidad.

En el ensayo clínico, el 16% de los pacientes tratados con Talimogene-LaherparepVEC (abreviado como TVEC) lograron un colapso de sus tumores, que se prolongó durante al menos un semestre; resultado que solo consiguieron el 2% de los pacientes sometidos al tratamiento estándar (grupo control).

De estos resultados iniciales no se puede inferir que el tratamiento TVEC aumente la supervivencia de los pacientes, información que se espera disponer a finales del presente año, 2013. Un portavoz de Amgen afirmó que no se ha decidido si se presentará la solicitud de autorización en base a los resultados de este ensayo clínico, o se pospondrá hasta disponer de los resultados de otros estudios.

TVEC es el virus herpes simplex, un virus que causa pequeñas úlceras por frío, modificado de tal manera que se multiplica rápidamente en tejido canceroso, pero no en tejidos sanos. Además, se le ha insertado un gen que codifica GM-CSF (Factor proteico que estimula el crecimiento de granulocitos y macrófagos) [acrónimo en inglés de Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor]. GM-CSF, como se infiere de su nombre, dinamiza el sistema inmunitario del paciente.

GM-CSF es una citoquina que actúa sobre la médula ósea dando lugar a la maduración y diferenciación de los leucocitos productores de moléculas pro-inflamatorias.  La adición de GM-CSF a cultivos celulares da lugar a incremento de:

      CFU-GEMM (acrónimo de: Colony Forming Unit-Granulocytes Erithrocytes Macrophages Megacaryocyte): células precursoras de granulocitos, hematíes, macrófagos y megacariocitos.

      CFU-BME [acrónimo de: Colony Forming Unit-Basophyle Megacaryocyte Erithrocytes](se forman a partir de CFU-GEMM), y son colonias celulares precursoras de basófilos, megacariocitos y hematíes).

      CFU-GM (acrónimo de: Colony Forming Unit-Granulocytes Megacaryocytes): colonias celulares que se diferencian en granulocitos y megacariocitos. De esta línea celular derivan los neutrófilos, células trascendentes durante las fases iniciales de cualquier proceso infeccioso.

GM-CSF tiene más efectos adversos de tipo clínico que G-CSF (otra citoquina no comentada en este artículo), por lo que solo se administra para incrementar el número de neutrófilos en pacientes con depresión de la actividad de la médula ósea.

El fármaco se inyecta directamente en los melanomas. Cuando el virus comienza su replicación en las células tumorales, éstas producen GM-CSF que, mediante la potenciación del sistema inmune del paciente, colaboran en el colapso del tumor.

Los virus se replican en el interior de las células tumorales, dando lugar a su destrucción, liberándose nuevos viriones junto con el GM-CSF; y esta proteína contribuye a “perseguir” las células tumorales que se han distribuido por el resto del organismo, y que son potencialmente metastásicas.

El ensayo clínico fase 3 involucró a más de 400 pacientes; 300 de ellos recibieron inyecciones intra-tumorales cada dos semanas; los 100 pacientes restantes eran tratados con inyecciones sistémicas (no intra-tumorales) del GM-CSF.

Uno de los problemas radica en que solo una tercera parte de los pacientes con melanoma en estadios avanzados tienen tumores situados sobre la piel o cerca de la misma, que hagan factible la inyección directa en el tumor; mientras dos de cada tres melanomas avanzados se hallan ubicados profundamente en el organismo, en lugares como el hígado o el cerebro.

Una crítica al ensayo clínico es que el tratamiento con inyecciones sistémicas con GM-CSF en el grupo control, no es el más adecuado para el abordaje del melanoma. Además durante el año 2011 la FDA (Food and Drug Administration) norteamericana autorizó dos nuevos tratamientos contra el melanoma: Yervoy® (Ipilimumab) [25 de marzo de 2011]; y Zelvoraf® (Vemurafenib)[17 de agosto de 2011]. Existe otro fármaco en un estadio avanzado de investigación desarrollado por Plexxikon, un pequeño laboratorio de biotecnología sito en Berkeley, California, Estados Unidos. El fármaco experimental está dirigido específicamente a un subgrupo de pacientes con melanoma portadores de la mutación del gen B-Raf. El fármaco bloquea la función de la proteína (B-RAF) codificada por ese gen. Roche, la multinacional farmacéutica a la que pertenece Plexxikon, dio a conocer los resultados de su ensayo clínico con este medicamento el 19 de enero del año 2011. Aun cuando los resultados preliminares fueron favorables, algunos críticos arguyen que existen antecedentes de otros medicamentos diseñados para tratar mutaciones específicas que dejan de ser efectivos tras un período de mejoría inicial.

Amgen obtuvo TVEC mediante la adquisición de Biovex, una pequeña empresa farmacéutica, con capital privado, sita en Woburn, Massachusetts, Estados Unidos, pagando $425 millones inicialmente; y comprometiéndose a pagar $575 millones cuando se lograse comercializar algún medicamento desarrollado por Biovex.

Onyx Pharmaceuticals, una de las Compañías Farmacéuticas que primero intentó desarrollar virus oncolíticos, abandonó esta línea de investigación, redirigiéndola hacia el desarrollo de medicamentos convencionales, si bien una versión modificada de virus oncolíticos logró su aprobación en la República Popular China.

Otros laboratorios, incluyendo Oncolytics Biotech, Jennerex Biotherapeutics y Genelux, tienen abiertas líneas de investigación antitumoral con virus oncolíticos.

Oncolytics Biotech está llevando a cabo estudios clínicos fase 3 con su producto Reolysin® formulado en base a un reovirus, para varios tipos de cáncer (pulmón, colorectal y pancreático).

Jennerex Biotherapeutics tiene dos productos en cartera: JX-594® y JX-929®; y, además, un sistema patentado para desarrollar virus oncolíticos (SOLVE® [acrónimo de Selective Oncolytic Vaccinia Engineering]).

JX-594® es el nombre registrado de un virus oncolítico modificado por bioingeniería para la destrucción de células cancerosas. JX-594 es un virus patentado por Wyeth al que se le ha eliminado el gen “timidina-quinasa” (tk) e insertado el gen que codifica una citoquina inmunoestimuladora (GM-CSF, acrónimo de Granulocyte Macrophage-Colony Stimulting Factor).

JX-594 utiliza una característica de las células cancerosas: la activación de la ruta de señalización celular EGFR-ras (EGFR, acrónimo de Epidermal Growth Factor Release).

JX-594 se administra por vía intravenosa o, en el caso de los melanomas superficiales, directamente en el tumor. Se halla actualmente en las fases finales de un ensayo clínico fase 2 (HEP007), habiéndose observado el retraimiento del tumor y su necrosis ulterior, siendo bien tolerado, e incrementando la supervivencia de los pacientes. Se halla en curso una extensión del ensayo clínico (fase 2b), designado TRAVERSE, para evaluar su eficacia en pacientes con cáncer hepático avanzado que no han respondido al tratamiento con Sorafenib. Y, así mismo, se han iniciado estudios clínicos en pacientes con cáncer de colon y recto.

Transgene, una Compañía Biofarmacéutica especializada en el desarrollo de productos de inmunoterapia tiene los derechos de comercialización de JX-594 en Europa; Lee’s Pharmaceutical Ltd. tiene los derechos en la República Popular China; y Green Cross Corporation, tiene la exclusividad para Corea del Sur. Jennerex Biotherapeutics no tiene los derechos de comercialización en Norteamérica (Canadá y Estados Unidos).

Otro virus oncolítico de Jennerex Biotherapeutics en una fase anterior de desarrollo se designa JX-929®. Este virus oncolítico ha sido sometido a la deleción de dos genes, modificación genética dirigida a lograr que la replicación del virus quede restringida a células con acumulación de nucleótidos (vg, células cancerosas) y células con activación de la vía de señalización celular EFGR-ras, una mutación muy común en estirpes de células malignas. Además, JX-929 expresa dos trans-genes: uno de ellos limita la invasión sistémica del virus; mientras el otro trans-gén codifica una enzima que activa un pro-fármaco en un potente tóxico que actúa solo en el tejido neoplásico.

JX-929 se está ensayando (estudio clínico fase 1) en carcinoma pancreático, adenocarcinoma mamario y  carcinoma de colon y recto (inyecciones intravenosas); así como en melanomas en estadios avanzados (inyecciones intravenosas o, cuando es factible intra-tumorales).

El virus oncolítico de Genelux es designado GL-ONC1®. El 1 de noviembre del año 2012 se dieron a conocer los primeros resultados de un ensayo clínico fases I/II con este virus modificado en pacientes con cáncer avanzado de la cavidad peritoneal. Los resultados se presentaron en el 8^th World Congress of Peritoneal Surface Malignancies, desarollado en Berlín, Alemania. La particularidad de GL-ONC1® en relación a otros virus oncolíticos es que se le ha insertado en su genoma el gen Green Fluorescent Protein (GFP) que codifica una proteína que otorga fluorescencia al tejido, pudiendo usarse tanto para técnicas diagnósticas como para estudiar la evolución al tratamiento.

Estamos ante una nueva área de la farmacología que, permítaseme el barbarismo, se puede denominar “viroterapia”. Hoy por hoy es muy difícil prever cuál será su desarrollo en el tratamiento del cáncer. Es una nueva perforación en esa inmensa roca que continúa siendo el tratamiento del cáncer, sobre todo de las versiones que se tornan inabordables farmacológicamente. Hay que seguir investigando. Recordando al gran microbiólogo Louis Pasteur  “la suerte favorece a la gente que la busca”.

Zaragoza, 3 de abril de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria