Nivolumab y cabozantinib en el tratamiento del cáncer renal: nuevas consideraciones.

NIVOLUMAB Y CABOZANTINIB EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL


Un ensayo clínico que contrastaba nivolumab[1] (Opdivo®) frente a everolimus (Afinitor®) para el tratamiento del cáncer renal[2] avanzado se ha interrumpido prematuramente tras hacerse públicos los resultados preliminares que mostraban que los pacientes del grupo de estudio tenían una supervivencia muy superior a los del grupo control (tratados con everolimus). Razones éticas han impelido la interrupción del estudio.

Un segundo ensayo ha contrapesado everolimus con cabozantinib (Cometriq®). El tratamiento con este fármaco ha logrado un enlentecimiento de la progresión tumoral, pero no ha trasuntado en una mayor supervivencia.

Según extrapolaciones de la American Cancer Society solo en Estados Unidos se diagnosticarán durante el presente año 2015 alrededor de 61.560 nuevos cánceres de riñón, con una mortandad superior a 14.000 personas. Existe certidumbre de que algunos factores predisponen a padecer cáncer renal, entre otros el hábito de fumar, tóxicos ambientales, obesidad, hipertensión, mutaciones genéticas y otros aspectos hereditarios. No se conocen los mecanismos que expliquen esta mayor predisposición.


Progreso de un cáncer renal típico, con tamaños que varían desde un guisante hasta un lima con más de 5cm de diámetro

Desde el año 2005 hasta la actualidad (2015) se han aprobado siete nuevos medicamentos para el cáncer renal. A principios del siglo (XXI) la supervivencia  promedio de los pacientes con cáncer avanzado era de 10 a 12 meses, que se ha extendido hasta los 30 meses (promedio) con las nuevas adiciones farmacológicas.

Los dos trabajos se han publicado en la revista New England Journal of Medicine (25 de septiembre de 2015), y se presentarán durante el European Cancer Congress que se desarrollará en Viena, Austria durante el otoño de 2015.

Nivolumab pertenece a la clase de fármacos denominados «inhibidores del checkpoint» que actúan soltando el freno que el cáncer impone al sistema inmune del propio paciente. El estudio (nivolumab vs everolimus) incluyó a 821 pacientes con cáncer renal avanzado. La mitad de los pacientes fueron tratados con nivolumab, la otra mitad con everolimus. Los tumores se retrajeron en el 25% de los pacientes del grupo tratado con nivolumab, y solo en el 5% del grupo control (tratado con everolimus).

La supervivencia promedio del grupo de estudio (tratado con nivolumab) fue de 25 meses, y de 19,6 meses en el grupo control (tratado con everolimus). Además los pacientes del grupo de estudio sufrieron menos de fatiga y náuseas.

Cabozantinib pertenece a otra clase farmacológica, los «inhibidores de la tirosina-quinasa», un factor proteico de crecimiento celular de trascendente papel en el crecimiento del tumor. En el estudio (cabozantinib vs everolimus) participaron 658 pacientes, divididos en dos grupos numéricamente idénticos, tratados con cabozantinib o everolimus respectivamente.

El estudio con cabozantinb pretendía valorar la supervivencia libre de progresión tumoral, esto es, cuánto tiempo transcurre sin progresión de la enfermedad. En el grupo tratado con cabozantinib el tiempo promedio sin agravamiento del proceso tumoral fue de 7,4 meses, en relación con 3,8 meses en el grupo con everolimus. Otra lectura de los resultados: 21% de los pacientes respondieron a cabozantinib, y 5% a everolimus.

La editorial de la revista (New England Journal of Medicine) en que se publican los dos estudios clínicos, se reafirma en la ventaja de los tratamientos con estos fármacos. Sin embargo, la editorial hace hincapié también que solo entre el 20% y el 25% de los pacientes responden a los medicamentos a corto plazo (duración de los estudios) sin que se sepa cuál será la respuesta a medio y largo plazo.

Ambos estudios fueron financiados por los fabricantes de los fármacos estudiados: Bristol Myers Squibb para nivolumab; y Exelisis para cabozantinib.

Hay que tener en cuenta que los estudios se llevaron a cabo en un subgrupo de pacientes con enfermedad en fases avanzadas que habían fracasado o se habían mostrado refractarios a otros tratamientos. En esta circunstancia la alternativa, hasta ahora, era everolimus.

Los estudios presentados modificarán probablemente las estrategias de tratamiento, a favor de nivolumab o cabozantinib en detrimento de everolimus.

Everolimus es un derivado del sirolimus. Farmacológicamente es un inmunosupresor. Como tal forma parte de protocolos terapéuticos para la prevención del rechazo tras trasplante renal, así como en el tratamiento del carcinoma renal, junto a otros medicamentos como sunitinib o sorafenib. También se prescribe en el tratamiento del cáncer de mama menos frecuente (HER[3] negativo) cuando el tratamiento con «inhibidores no esteroides de la aromatasa» (letrozol, anastrazol) ha fracasado.

Everolimus se usa también en el tratamiento de tumores endocrinos no extirpables.

Everolimus es un inhibidor de la transducción de señales que actúa sobre una serina-treonina quinasa específica designada mTOR[4]. Esta quinasa en una proteína clave del crecimiento celular. La inhibición de esta enzima trastoca la división celular afectando a la mitosis de las células cancerosas de manera prioritaria sobre las células sanas, con una tasa de división mucho más baja.

Los estudios futuros se dirigirán a valorar la adecuación de nivolumab y cabozantinib en estadios menos avanzado de la enfermedad; así como su asociación junto a otros medicamentos.

Ambos fármacos ya están autorizados por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana para otros tipos de cáncer. Así, nivolumab se prescribe para ciertos tipos de melanoma y cáncer de pulmón. Sin embargo, para el presente estudio en el cáncer de pulmón se formuló en comprimidos con una dosificación especial.

Cabozantinib se comercializa en cápsulas para cáncer de tiroides, pero, al igual que nivolumab, fue reformulado para el estudio del cáncer renal.

Ambos fármacos se han comercializado bajo el criterio “breakthrough therapy” para la indicación del tratamiento del carcinoma renal.

Aun cuando los médicos pueden prescribir los fármacos para cualquier indicación, la inclusión de una determinada indicación en la ficha técnica es necesaria para su reembolso por las compañías aseguradoras. El asunto es de indudable trascendencia por el elevado coste de los tratamientos, que ronda los $150,000 (ciento cincuenta mil dólares) en las formulaciones actualmente comercializadas. El precio puede variar algo en las nuevas formulaciones para el tratamiento del cáncer renal.

[1] Nivolumab es un anticuerpo monoclonal, como se infiere del sufijo –mab (monoclonal antibody).

[2] El cáncer renal representa aproximadamente el 2% de todos los cánceres que se diagnostican, de los que el 90% son carcinomas de células renales. La prevalencia de cáncer renal es mayor en hombres que en mujeres. Tiene un importante componente hereditario, siendo el más común la enfermedad von Hippel-Lindau, causada por una mutación del gen vhl (de von Hippel Lindau). La enfermedad es silente sintomatológicamente, si acaso hematuria, dolor de espalda relativamente inespecífico, fatiga, anemia y pérdida de peso. La ausencia de sintomatología específica da lugar a que muchos diagnósticos se realicen en estadios avanzados de la enfermedad. Las metástasis son comunes, sobre todo en pulmón, huesos e hígado, agravando el pronóstico y limitando las opciones terapéuticas.

[3] HER, acrónimo de Human Epithelial Receptor, un marcador tumoral.

[4] mTOR: mutagenic Target of Rapamycin. La rapamicina es la primera denominación de sirolimus. Rapamicina deriva su nombre de Rapa Nui, la denominación local de la Isla de Pascua (Chile), donde prospera Streptomyces hygroscopicus, de donde se aisló el principio activo inmunosupresor.

Zaragoza, a 30 de septiembre de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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Lopeztricas Jose-Manuel,
30 sept 2015, 3:16
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