Microfotografía que muestra (abajo a la derecha) placas amiloideas, signo patognomónico de la demencia de Alzheimer.

 

En la Alzheimer’s Association International Conference, que se ha celebrado en Chicago, Illinois, Estados Unidos (julio 2018), se ha presentado el ensayo clínico fase II de un fármaco potencialmente útil en la enfermedad de alzhéimer ⁽¹⁾. El fármaco tiene la designación preclínica de BAN2401. Los primeros resultados indican que este potencial medicamento retrae las placas amiloideas cerebrales, signo patognomónico de la demencia de alzhéimer, epónimo del neurólogo germano Alöis Alzheimer. Este hallazgo histológico tiene su trasunto en la ralentización de la progresión de la enfermedad neurodegenerativa. Consolida el vínculo, ya conocido, entre la reducción del tamaño y extensión de las placas amiloideas y la mejora cognitiva de los pacientes. La sola confirmación de esta relación asociativa es, por sí sola, una observación relevante.

Actualmente no existe tratamiento efectivo para la demencia de alzhéimer, a excepción de unos pocos medicamentos ⁽²⁾ que apenas retrasan unos meses la progresión de la enfermedad en sus estadios iniciales («inhibidores de la enzima colinesterasa« e «inhibidores del receptor de la N-metil-D-aspartato»).

La enfermedad tiene una prevalencia de más de 40 millones de personas en todo el mundo; y, a falta de tratamientos efectivos, la incidencia se puede volver «epidémica» cuando la generación del baby-boom alcance la edad de riesgo.

El ensayo clínico fase II con BAN2401, involucró a 856 pacientes de Estados Unidos, Unión Europea y Japón. Todos manifestaban síntomas tempranos de deterioro cognitivo que, en base a escalas de valoración diagnóstica (ADAS-Cog), eran confirmatorios de 

demencia de alzhéimer.

BAN2401 es un anticuerpo monoclonal humanizado (quimérico), resultado de una investigación conjunta entre el laboratorio farmacéutico japonés Eisai, y el norteamericano BioArctic.

BAN2401 se engarza, y neutraliza, las hebras solubles de proteína amiloidea antes de que formen agregados (placas amiloideas).

Eisai obtuvo los derechos para el estudio, fabricación y comercialización (llegado el caso) de BAN2401 para el tratamiento de la enfermedad de alzhéimer (acuerdo entre Eisai y BioArctic, de diciembre 2007). A partir de marzo de 2014 Eisai y Biogen se asociaron para las últimas etapas de desarrollo y posible comercialización de BAN2401, según un acuerdo establecido en octubre de 2017.

Algunos fármacos experimentales consiguen disminuir la extensión de las placas de tejido amiloideo, pero ello no se traduce en mejora de la funciones cognitivas, sobre todo la pérdida de memoria reciente. Los resultados preliminares con BAN2401, administrado según una posología de una inyección bisemanal de 10mg/Kg («grupo de estudio»), evidencian una disminución del deterioro cognitivo en relación al «grupo placebo». La dosis de 10mg/Kg, es la más elevada de todas las estudiadas.

De los 161 pacientes del grupo que recibió la dosis más alta de BAN2401, el 81% mostró una disminución tan significativa de los niveles de proteína amiloidea, que los pacientes pasaron de «amiloideos-positivos» a «amiloideos-negativos».

Los pacientes de todos los «grupos» de estudio (cada subgrupo recibía una dosis diferente) y grupo placebo se sometían a evaluaciones de la memoria, y habilidades de planificación y razonamiento. La mejoría observada en el grupo tratado con la dosis de BAN2401 más elevada fue un 30% superior en relación al grupo placebo.

Probablemente no estamos ante la tan ansiada solución de la enfermedad de alzhéimer. Sin embargo, una reducción del deterioro cognitivo y conductual del 30% tendría trascendentes implicaciones sociales y económicas.

Un medicamento contra la demencia de alzhéimer se consideraría «resolutivo» si permitiese que los pacientes se condujesen de manera autónoma, al menos en las funciones básicas, sin requerir la asistencia de cuidadores, ni precisar institucionalización por esta causa.

En el grupo de estudio, los resultados comenzaron a ser estadísticamente significativos al cabo de 18 meses de iniciado el ensayo clínico, pero a los seis meses ya se observaban mejorías en el estado de los pacientes, objetivables mediante las escalas de valoración funcional. Si bien los resultados fueron especialmente favorables en el grupo tratado con la dosis más elevada, el subgrupo con la penúltima dosis más alta también mostró resultados positivos.

En diciembre del año 2017, Eisai y Biogen informaron que los primeros resultados con BAN2401 no eran especialmente satisfactorios. Surgió escepticismo, tanto entre los científicos como en los inversores. Un análisis posterior, publicado seis meses más tarde, (a los 18 meses de iniciarse el ensayo) moderó el desánimo inicial, pero continuó sin demostrarse una clara mejoría de la cognición de los enfermos.

Los resultados del ensayo clínico fase II determinan el inicio de ambiciosos estudios clínicos fase III. Muchos potenciales y esperanzadores medicamentos durante los ensayos fase II no han cumplido las expectativas en las siguientes etapas de investigación.

En el estudio (fase II), 247 pacientes se distribuyeron aleatoriamente en varios grupos: grupo placebo y grupo de estudio (dividido a su vez en cinco subgrupos en función de la dosis ensayada).

Las dos compañías farmacéuticas idearon una escala propia de valoración cognitiva que denominaron ADCcomS (acrónimo de Alzheimer’s Disease Composite Score), en la que se combinaban criterios de otras escalas plenamente validadas.

Algunos medicamentos para la demencia de alzhéimer han mostrado graves efectos adversos que complican el grave y progresivo deterioro de la enfermedad neurodegenerativa, tales como inflamación o hemorragia. Con BAN2401, la incidencia de estos efectos adversos no supera el 10%, por lo que se considera relativamente seguro.

BAN2401 actúa impidiendo que los zarcillos fibrosos de proteína amiloidea formen el conglomerado (placas amiloideas). Como cabe esperar, la eficacia es tanto mayor cuanto más temprano se inicie el tratamiento. La acumulación de proteínas amiloideas en el tejido cerebral se inicia años antes que debuten los primeros signos y síntomas de la enfermedad. Por ello, en la enfermedad de alzhéimer, al igual que en los procesos cancerosos, la pronta intervención mejora los resultados de manera muy notable.

Aun en la mejor de las situaciones posibles la autorización de BAN2401 tardará algunos años. Y ello a pesar de que ejecutivos de Eisai y Biogen se han reunido con la Food and Drug Administration norteamericana para acelerar los trámites de solicitud ⁽³⁾.

Hay otros fármacos en juego.

Elenbecestat, desarrollado por Biogen, es otro potencial medicamento para los estadios iniciales de la demencia de alzhéimer.

BAN-2401 no es el único anticuerpo monoclonal que se está estudiando para la enfermedad de alzhéimer ⁽²⁾.

El 16 de julio de 2014, la multinacional helvética Roche presentó en la Alzheimer’s Association International Conference, en Copenhague, Dinamarca, los resultados preliminares de un ensayo clínico fase II con su anticuerpo monoclonal Crenezumab. En este estudio participaron 431 pacientes con demencia de alzhéimer en estadios leve a moderado (según la escala ADAS-Cog). El brazo de estudio que recibió las dosis más elevadas logró una reducción del 16,8% en su deterioro cognitivo, que no se consideró significativo desde un punto de vista estadístico. Cuando se filtraron los datos en un subgrupo de pacientes con la enfermedad en fases menos avanzada, la disminución del deterioro cognitivo se estimó del 35,4%.

Crenezumab se está estudiando en un grupo poblacional que vive en una región de la municipalidad de Medellín, Colombia. Estas personas tienen una mutación que aumenta la prevalencia de enfermedad de alzhéimer antes de la senectud.

El 20 de marzo de 2015 se presentó un estudio clínico aleatorizado y con doble ocultación con Adacunumab en el que participaron 166 pacientes. Los pacientes de los distintos subgrupos de estudio mostraron un menor deterioro cognitivo, síntoma de que la extensión de sus placas amiloideas se habían retraído de manera significativa. El grado de mejoría estaba en función de la dosis administrada, indicativo de que los resultados observados se deben al fármaco y no a otras circunstancias. Los resultados favorables fueron evidentes con cualquier dosis, en relación al grupo placebo. Usando la escala M.M.S.E. (Mini-Mental State Examination), al cabo de 1 año los pacientes del grupo placebo empeoraron 3,14 puntos en relación a 0,75 en el grupo de estudio (valores promediados de los distintos subgrupos). El subgrupo que recibió la dosis más elevada de Adacunumab solo perdió 0,58 puntos en la escala de valoración M.M.S.E.

Cuando se usaron otras escalas de valoración, la pérdida de puntuación en los grupos placebo y «de estudio» fue 0,59 vs 0,04.

Los resultados parecen más impactantes si se considera que la disminución del declive cognitivo con Adacunumab fue del 70%.

Durante los estudios experimentales en animales (roedores) solo se observaron hemorragias capilares (microhemorragias) cuando se inyectaban dosis de 500mg/Kg, dos órdenes de magnitud superiores a las precisas para la «resolución» de las placas de proteína amiloidea.

Un efecto adverso importante con Adacunumab fue un tipo de encefalitis designado con el acrónimo ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) ^[4] que se manifiesta con cefalea, diarrea y vértigo; y no está relacionado con la dosis empleada. La incidencia de esta encefalitis fue del 55% en los pacientes con predisposición genética a desarrollar la enfermedad de alzhéimer, y del 17% en el resto de los pacientes.

Las expectativas con Adacunumab son muy prudentes. Existen antecedentes de recientes fracasos.

Johnson & Johnson en colaboración con Pfizer interrumpieron los estudios con otro anticuerpo monoclonal, Bapineuzumab ⁽⁵⁾ tras los desesperanzadores resultados de los ensayos clínicos (comunicación de 6 de agosto de 2012).

Eli Lilly interrumpió los estudios con su anticuerpo Solanezumab, ⁽⁶⁾ si bien decidió continuarlos con su subgrupo de pacientes.

Se esperan con interés los resultados de otros ensayos clínicos en curso con Adacanumab, cuyos primeros resultados se esperan para el año 2020. Se podría así disponer de dos fármacos «eficaces» con los que atajar la progresión de las placas amiloideas y frenar el declive cognitivo.

Bibliografía:

1.-   López Tricas, JM., Álvarez de Toledo Bayarte A. Alzheimer’s disease from the past into the future. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(1): 3-5.

2.-   López Tricas JM., Álvarez de Toledo Bayarte, A. Immunotherapy of Alzheimer’s disease. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(1): 48-54.

3.-   López Tricas, JM., Álvarez de Toledo Bayarte, A. Approval of new drugs. European Journal of Clinical Pharmacy 2016; 18(5): 291-3.

4.-   Sperling RA., et al. Amyloid Related Imaging Abnormalities (ARIA) in Amyloid Modifying Therapeutic Trials: Recommendations from the Alzheimer’s Association Research Roundtable Workgroup. Alzheimers Dement 2011; 7(4): 367-85.

5.-  Salloway S., et al. Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014; 370: 322-33.

6.-  Doody RS., et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild to moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014; 370: 311-21.

Zaragoza, a 3 de agosto de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza