Olanzapina, derivado de la tienobenzodiacepina, es una molécula cuya estructura molecular fue diseñada según un programa informático, partiendo de pilares estructurales de otros antipsicóticos «de segunda generación», siendo éstos, una estructura heterocíclica con átomos de nitrógeno flanqueadas por estructuras anulares de cinco o seis miembros (véase estructura química).

Olanzapina tiene mayor afinidad por el receptor 5HT₂ que por el receptor D₂, actuando como antagonista de ambos. [Recuérdese que la actividad antipsicótica se ha achacado al antagonismo sobre los receptores dopaminérgicos D₂].

Olanzapina, al igual que el resto de los antipsicóticos «atípicos» activan la expresión del gen c-fos (indicativo de activación neuronal[1]) en el núcleo accumbens, efecto consistente con su eficacia en el control de los síntomas «positivos» de la esquizofrenia (véase más adelante en este mismo texto).

Olanzapina no activa de la expresión de este gen (c-fos) en los núcleos cerebrales de la sustancia nigra y striatum. Se ha querido explicar así la ausencia de efectos adversos de tipo extrapiramidal, acción compartida por los demás antipsicóticos «atípicos».

Diversos estudios electrofisiológicos han mostrado de modo indubitado que las neuronas del nigroestriado (región A9) se hallan involucradas en los efectos de tipo extrapiramidal; mientras el antagonismo de los receptores dopaminérgicos en el sistema mesolímbico (región A10) explican la actividad farmacológica antipsicótica.

Los antipsicóticos «clásicos» (fenotiacinas y butirofenonas) inhiben la despolarización generalizada de las neuronas de las regiones A9 y A10. En cambio, los antipsicóticos «atípicos» inhiben la actividad neuronal de la región A10 (mesolímbicas), pero no las neuronas de la región A9 (nigroestriado).

Se consideran los siguientes parámetros: biodisponibilidad, T_MÁX, V_D, unión a proteínas plasmáticas, metabolismo, T_1/2β  y rutas de excreción.

Olanzapina tiene excelente biodisponibilidad oral, independiente de la presencia de alimento (estudios en voluntarios sanos).

La concentración plasmática es función de la dosis administrada, con una T_MÁX ≈ 5 horas.

Su V_D se halla en el rango 10 a 22L/Kg, siguiendo la administración de una dosis única a voluntarios sanos.

Unión a proteínas plasmáticas (albúmina y α1-glucoproteína ácida) es del 93%.

Atraviesa la membrana placentaria (~83% en forma inalterada).

Olanzapina se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos, sobre todo a 10-N-glucurónido, reacción catalizada por la enzima uridin-difosfato-glucuronil-transferasa, con ulterior metabolismo por diversas isoenzimas asociados al citocromo P450[2]. Los metabolitos se excretan tanto en orina (~57%) como en heces (~30%).

Vida plasmática media de eliminación (T_{1/2, β}) ≈ 30 horas (adultos jóvenes varones); es más prolongada en mujeres y en fumadores[3] de ambos sexos.

Dosis de instauración: 5 a 10 mg q.d.[4] (1 a 5 mg q.d., en ancianos). El incremento de la dosis debe llevarse a cabo de manera gradual para reducir el riesgo de hipotensión postural.

Dosis habitual de mantenimiento[5] (considerada también como la dosis máxima recomendada): 15mg q.d.

La dosis diaria se debe reducir en ancianos, y en mujeres, sobre todo si son fumadoras y con edad ≥65 años (metabolismo más lento).

Se debe considerar el riesgo de convulsiones durante el tratamiento con olanzapina; sobre todo porque muchos fármacos antiepilépticos pueden interferir con el metabolismo hepático de la olanzapina o competir por su unión a proteínas plasmáticas.

La esquizofrenia es una enfermedad compleja y crónica con una prevalencia aproximada del 1% (hasta un 10% entre familiares de primer grado) y una incidencia anual de 1 de cada 10.000 personas.

La enfermedad suele debutar entre la adolescencia y el final de la segunda década de vida.

En muchos pacientes, la esquizofrenia cursa con agudizaciones que suelen prolongarse entre 4 y 6 semanas, seguidos por períodos de remisión (raramente completa). En cualquier caso, el grado de cronicidad es variable e impredecible.

El cuadro sintomático de la esquizofrenia se divide en síntomas «positivos» y «negativos». Aquellos reflejan una distorsión de las funciones normales (alucinaciones y alteraciones graves del pensamiento racional) y son evidentes durante las exacerbaciones (fases agudas), siendo los que mejor responden al tratamiento farmacológico. Por el contrario los síntomas «negativos» reflejan una atenuación o pérdida de funciones mentales que se refleja en forma de apatía, retraimiento emocional, entumecimiento afectivo, aislamiento social y depresión. En decurso de la enfermedad, los síntomas «negativos» terminan por prevalecer sobre los «positivos».

El índice de suicidios entre los pacientes esquizofrénicos llega a ser del 10%.

Desde el año 1956 hasta la década de 1990 el tratamiento de la esquizofrenia se basaba en las fenotiacinas (clorpromacina y análogos) y butirofenonas (haloperidol). Ambos tipos de fármacos son potentes antagonistas dopaminérgicos D₂, muy adecuados para controlar los síntomas «positivos», pero relativamente ineficaces en el control de los síntomas «negativos». Tanto las fenotiazinas como las butirofenonas tienen otras limitaciones: alrededor del 30% de los pacientes son refractarios al tratamiento; y desencadenan efectos extrapiramidales (parkinsonismo, distonía[6] y acatisia[7]) y discinesia[8] tardía. Estos efectos adversos son la razón más común de no adherencia al tratamiento (incumplimiento de la prescripción). Los antipsicóticos «clásicos» (fenotiacinas y haloperidol) varían en su actividad antagonista intrínseca D₂, con diferencias sutiles en lo que respecta a efectos adversos, pero con una eficacia antipsicótica similar.

Los denominados «antipsicóticos atípicos» incluyen: clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, sertindol y ziprasidona. La afinidad relativa por los receptores “5HT₂:D₂” es superior a la de los «antipsicóticos clásicos». Considerados globalmente, la ventaja principal de los antipsicóticos «atípicos es una mejor tolerancia, consecuencia de una incidencia mucho menor de movimientos anormales (efectos extrapiramidales y discinesia tardía).

El primer «antipsicótico atípico» fue clozapina. Las expectativas iniciales por sus menores efectos extrapiramidales se vieron pronto truncadas por el riesgo de agranulocitosis potencialmente mortal, junto a otros efectos menos importantes (riesgo de convulsiones, ganancia ponderal, sedación, hipotensión postural e hipersalivación). La clozapina se  reserva hoy día para las esquizofrenias refractarias a otros tratamientos.

Olanzapina y clozapina tienen bastante semejanza estructural, trasunto de la afinidad relativa por los receptores 5HT₂ y D₂ de ambos medicamentos.

Además, olanzapina actúa en las vías neuronales mesolímbicas y negroestríadas. Se ha querido justificar en esta circunstancia su menor perfil de efectos adversos de tipo extrapiramidal (ver al principio de este artículo de revisión).

Olanzapina se ha comparado frente a haloperidol y frente a risperidona mostrando una mayor eficacia, sobre todo en el control de los síntomas «negativos», habitualmente los más refractarios a los tratamientos farmacológicos.

Olanzapina da lugar a un mínimo incremento de la prolactinemia, no habiéndose notificado ningún caso de agranulocitosis (a diferencia de la clozapina), ni prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (a diferencia de sertindol, retirado por esta causa).

Los efectos adversos más comunes con olanzapina incluyen: ganancia de peso, somnolencia, vértigo y efectos anticolinérgicos (estreñimiento y xerostomía).

Se puede concluir que olanzapina tiene un mejor cociente de afinidades (antagonismo) “5HT₂ vs D₂” en relación a los antipsicóticos «convencionales».

Los estudios más convincentes se han llevado a cabo frente a haloperidol. Todos estos estudios han mostrado que olanzapina muestra una eficacia superior en el control de los síntomas «negativos» y una incidencia mínima de efectos extrapiramidales y discinesia tardía.

Los estudios que comparan olanzapina con risperidona son menos concluyentes, aunque parecen favorecer algo a la olanzapina.

A la luz de los conocimientos actuales (mayo  2015), olanzapina se puede considerar una de las mejores opciones (al menos una primera elección) para el tratamiento de la esquizofrenia, sobre todo porque consigue un mejor control de los síntomas «negativos» de la enfermedad.