ROMOSOZUMAB POSIBLE TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS La osteoporosis es una condición clínica caracterizada por disminución de la masa ósea y deterioro de la arquitectura microscópica del hueso que aumenta su fragilidad y, en consecuencia, la posibilidad de fracturas. Los fármacos que inhiben la remoción fisiológica del hueso superficial retrasan la progresión de la osteoporosis, pero no corrigen las deficiencias de la microestructura ósea. Por lo tanto, un fármaco óptimo contra la osteoporosis no solo debe frenar la resorción, sino estimular la formación de nuevo hueso, para restañar los déficits de la estructura ósea.  La esclerostina inhibe la ruta de señalización celular dependiente de las proteínas Wnt/β-catenina. Actuando de esta guisa, la esclerotina impide la proliferación de los osteoblastos (pre-osteoblastos ® osteoblastos) y su función, disminuyendo la formación de nuevo hueso. La expresión del gen SOST (que codifica la síntesis de esclerostina) se circunscribe al tejido esquelético, casi exclusivamente a la estirpe celular de los osteocitos. Así pues, la inhibición de la actividad de esta glucoproteína (esclerostina) es una estupenda estratagema para el tratamiento de la osteoporosis. Dado que esta proteína solo se sintetiza en el tejido esquelético no cabe prever efectos sistémicos inherentes a su mecanismo de acción. Resumiendo:
La masa ósea es el resultado de dos procesos contrapuestos: la síntesis de nuevo hueso, tarea que llevan a cabo los osteoblatos (osteoblastogénesis) y la remoción de hueso dependiente de los osteoclastos (osteoclastogénesis). La mayoría de las mutaciones de los genes que codifican las proteínas denominadas genéricamente LRP5 (acrónimo de Lipoprotein Receptor Protein 5) se asocian con un síndrome caracterizado por osteoporosis y seudoglioma, que se manifiesta por una extremada fragilidad ósea. Pero las mutaciones que modifican los aminoácidos del extremo N-terminal de la LRP5 se asocian con elevada masa ósea. Estas mutaciones observadas en humanos tienen su correlato experimental en animales, con idénticos resultados. [Obsérvese en el equema que acompaña al texto que las proteínas Wnt deben asociarse al receptor LPR5 para que se inicie el conjunto de interacciones alostéricas que conducen a un incremento neto de la masa ósea]. El incremento de la fortaleza ósea derivado de una menor actividad de la esclerostina se ha puesto en evidencia al observar que las personas con una mutación genética que inhibe la actividad del gen SOST tienen huesos más fuertes y resistentes a las fracturas. Experimentos llevados a cabo en ratones con deleción del gen SOST incrementaban la masa ósea y la resistencia a los traumatismos. Así mismo, estudios experimentales llevados a cabo en ratas con déficit estrogénico y monos hembra post-menopáusicas, han demostrado que la administración de anticuerpos anti-esclerostina restauraba la masa y fortaleza ósea a niveles incluso superiores a los de los grupos control (ratas con niveles normales de estrógenos y monos hembra pre-menopaúsicas). Romosozumab (AMG785/CDP7851, Amgen y U.C.B Pharma) es un anticuerpo monoclonal humanizado (quimérico) dirigido contra la esclerostina (formalmente el antígeno). [El sufijo –mab, indica que se trata de un anticuerpo monoclonal, del inglés “monoclonal antibody”]. [Amgen, de Applied Molecular Genetics; U.C.B., de Union Chemie de la Belgique]. Un primer estudio fase I, mostró que inyecciones aisladas de Romosozumab estimulaban la osteogénesis, disminuían la resorción e incrementaban la densidad mineral del hueso. Se ha publicado en la revista The New England Journal of Medicine un estudio clínico fase II en el que se ha evaluado la eficacia y seguridad de Romosozumab en mujeres post-menopáusicas con baja densidad mineral ósea confirmada mediante técnicas tomodensitométricas. VALORACIÓN PRELIMINAR DE ROMOSOZUMAB Siguiendo la inyección de Romosozumab, los marcadores de actividad osteoblástica aumentaron de manera significativa transcurrida una semana, alcanzando el máximo incremento al cabo de un mes. Los marcadores de síntesis ósea (actividad osteoblástica) retornaron a sus valores normales entre 2 meses y 9 meses después, dependiendo de la dosis administrada y del parámetro usado como marcador de la actividad osteoblástica. En el estudio clínico fase II que incluyó a 419 mujeres post-menopáusicas con baja densidad mineral ósea, la inyección subcutánea de Romosozumab (anticuerpo monoclonal quimérico) dirigido contra la glucoproteína esclerostina (antígeno), a intervalos de entre 1 y 3 meses, da lugar a:
Las variaciones de los marcadores óseos están relacionadas directamente con la dosis administrada. La mejora de la densidad mineral ósea lograda en los grupos control (tratados con Alendronato o Teriparatida) fue la esperada; e inferior a la conseguida al cabo de un trimestre tras la administración de 210mg de Romosozumab en inyección subcutánea. Los efectos de Romosozumab sobre la remodelación (turnover) ósea reflejan un incremento rápido, significativo y transitorio de la actividad osteoblástica; y una disminución más sostenida de la resorción. El patrón con el que se modifica la remodelación ósea tras la inyección de Romosozumab difiere de la observada con Bisfosfonatos y con “inhibidores del receptor ϗβ” en que los fármacos de estos grupos disminuyen los marcadores tanto de la síntesis como de remoción ósea, aun cuando el balance final sea favorable (ganancia neta de masa ósea). La hormona paratiroidea (y su versión acortada Teriparatida) son un oxímoron farmacológico, incrementando tanto los marcadores de síntesis como los de remoción de la masa ósea. Los efectos divergentes observados al comienzo del tratamienton con Romosozumab (↑ de la síntesis y disminución de la resorción) dan lugar a un balance positivo de la densidad mineral ósea. Los marcadores circulantes de formación ósea se incrementan rápidamente siguiendo la administración de Romosozumab, pero retornan a sus valores normales a pesar de la administración continuada. Sin embargo, la disminución de resorción ósea es un efecto sostenido, al menos durante los 12 meses que duró el ensayo clínico fase II. El retorno a los valores basales de la actividad osteoblástica tras un incremento inicial se debe probablemente a los complejos, y todavía mal conocidos, mecanismos de contrarregulación en el mantenimiento de la integridad del esqueleto. Estos efectos no parecen estar relacionados con el desarrollo de anticuerpos contra Romosozumab. La importancia de la glucoproteína esclerostina en la fución ósea se ha desentrañado a partir de la deficiencia del gen que codifica su síntesis (gen SOST). Las personas homocigotas para este gen sufren un excesivo crecimiento de los huesos que da lugar a deformidad del esqueleto, que afecta principalmente al cráneo y a los huesos de la cara, con compresión de los nervios craneales VII (facial) y VIII (auditivo o vestíbulococlear). Esta genopatía se conoce como enfermedad de van Buchem, y tiene elevada prevalencia entre los africaners, habitantes blancos de Sudáfrica, muy probablemente por la elevada endogamia de los grupos sociales aislados. El cuadro clínico de esclerostosis fue descrito por primera vez en el año 1955. Las personas heterocigotas (portadoras de un alelo mutado y otro normal) tienen una mayor fortaleza de los huesos pero sin las consecuencias padecidas por los pacientes homocigotos. Esta observación induce a pensar que no se producirán complicaciones por la inhibición farmacológica de la actividad de la esclerostina en adultos durante un periodo de tiempo limitado. No obstante, siempre habrá que valorar la posibilidad de un crecimiento óseo durante los tratamientos prolongados (estudios fase IV, post-comercialización). CONCLUSIONES PROVISIONALES Romosozumab, administrado en inyección subcutána cada 1 ó 3 meses, durante un año (periodo de estudio), da lugar a incremento rápido pero transitorio de la síntesis ósea, inhibición más lenta pero mantenida de la resorción ósea; y un rápido y prolongado aumento de la densidad ósea mineral. El incremento de ese último parámetro (densidad mineral ósea) fue mayor con Romosozumab que con placebo, Aledronato (un bisfosfonato) o Teriparatida. En la mejor de las situaciones posibles, no se prevé la comercialización de Romosozumab antes del final de la presente década, aproximadamente hacia el año 2020. Pero de los estudios estudios iniciales (fase I y fase II) cabe inferir que Romosozumab ampliará el armamentaria farmacológico de la osteoporosis. Zaragoza, 21 de marzo de 2014 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Florentino Ballesteros, 11-13 50002 Zaragoza |
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