Un medicamento experimental ha mostrado notable eficacia (medida en términos de supervivencia) en personas con insuficiencia cardíaca. Podría llegar a reemplazar a la que ha sido terapéutica habitual de esta patología durante los últimos 20 años.

Durante un extenso estudio clínico, este nuevo fármaco, desarrollado por la Compañía Farmacéutica helvética Novartis AG, ha logrado reducir la mortalidad y morbilidad derivada de la insuficiencia cardíaca en un 20%.

Uno de los dos autores principales del ensayo clínico, Milton Packer, profesor de Ciencias Clínicas en Texas Southwestern Medical Center, ha declarado que el nuevo fármaco representará un cambio de paradigma en el tratamiento del fallo cardíaco.

Los resultados de este ensayo se han presentado en el contexto del congreso de la European Society of Cardiology, que ha tenido lugar en Barcelona; siendo publicado en The New England Journal of Medicine [John JV., McMurray MD. Milton Packer MD., et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371: 993-1004].

La insuficiencia cardíaca (fallo cardíaco) es una enfermedad en la que el corazón no es capaz de bombear suficiente cantidad de sangre a todos los órganos, siendo su primer signo clínico la retención de fluidos (edema); y sus primeros síntomas, entre otros, insuficiencia respiratoria (disnea) y fatiga.

Según algunas estimaciones, más de 26 millones de personas sufren insuficiencia cardíaca en todo el mundo, siendo la causa principal de ingresos hospitalarios en Estados Unidos y la Unión Europea, según un estudio publicado en Journal of the American College of Cardiology.

Novartis AG ha declarado que presentará la solicitud de autorización del fármaco (LCZ696®, en su denominación preclínica) a la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana durante el último trimestre del presente año (2014); y a la Agencia Europea del Medicamento durante el primer trimestre de 2015. Si finalmente se autoriza, los pacientes con insuficiencia cardíaca podrían disponer de una interesante novedad farmacológica durante el próximo año.

Novartis ya había anunciado el pasado mes de marzo (2014) que el ensayo clínico que se estaba llevando a cabo se había concluido tempranamente porque la eficacia con el nuevo producto (LCZ696®) era notablemente superior al comparador (Enalaprilo).

Según analistas financieros, el nuevo medicamento podría generar facturaciones de billones de dólares anuales.

LCZ696® será probablemente un tratamiento caro en términos relativos, considerando el potencialmente elevado número de posibles usuarios. En Estados Unidos el coste diario será de alrededor de $7 ($2,500 al año). Esta cifra se debe comparar con los aproximadamente $4 mensuales que cuesta un tratamiento con las versiones genéricas de los medicamentos disponibles en la actualidad. Las compañías aseguradoras y los Sistemas Públicos de Salud podrían obstaculizar su libre prescripción. Sin embargo, este mayor coste del tratamiento se ha de contextualizar en el marco de la reducción de costes asociado a una disminución de la mortalidad y morbilidad.

El estudio, (PARADIGM-HF) [Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbility in Heart Failure] con una duración final de 27 meses (inferior al previsto), financiado por el laboratorio fabricante, Novartis AG, incluyó a 8.442 pacientes de 47 países con insuficiencia cardíaca grados II, III o IV, y fracciones de eyección ≤40%. Los participantes se distribuyeron de manera aleatoria en dos grupos: (1º) grupo de estudio tratado con 200mg de LCZ696® b.i.d.; grupo control, tratado con 10mg de Enalaprilo b.i.d. Los pacientes de ambos grupos recibían el resto de medicación que les había sido prescrita antes de su inclusión en el ensayo. El resultado primario del estudio combinaba dos criterios: muerte de origen cardiovascular, y hospitalizaciones por fallo cardíaco. [b.i.d.: bis in die, esto es, administración “dos veces al día”].

Transcurridos los 27 meses desde el inicio del estudio, 21,8% de los pacientes del grupo de estudio (tratados con 200mg diarios de LCZ696® administrado en dos tomas) habían fallecido o precisado ingreso hospitalario por agravamiento de su fallo cardíaco; siendo este porcentaje del 26,5% en el grupo que recibió 10mg diarios de Enalaprilo en dos administraciones (grupo control). Esta diferencia fue un 20% más elevada, en base al parámetro estadístico hazard ratio. [En este caso se consideraron los dos criterios (mortalidad y morbilidad cardiovascular) de manera combinada].

[Hazard ratio se puede traducir como “cociente de  riesgo” pero se mantiene la terminología inglesa por ser de aceptación generalizada en el ámbito estadístico. De manera muy simple, el “cociente de riesgo” (hazard ratio) mide la diferencia relativa (cociente) de que se produzca el suceso cuya incidencia se está midiendo entre los grupos de comparación (grupo de estudio vs grupo control) en un momento dado a lo largo del estudio, sin que sea preciso esperar a concluir el ensayo].

Cuando se consideró cada criterio independientemente (muerte por causa cardiovascular u hospitalización por agravamiento del fallo cardíaco), la diferencia porcentual fue también del 20%, favorable al tratamiento con LCZ696®.

Otra lectura de los resultados de este estudio clínico es que fue preciso tratar a 32 pacientes con LCZ696® para prevenir una muerte de origen cardiovascular.

LCZ696® se toleró bien durante el ensayo, aunque algunos pacientes, tanto del grupo de estudio como del grupo control, debieron abandonar el ensayo por bajo aclaramiento plasmático de los fármacos (LCZ696® o Enalaprilo).

LCZ696® causó hipotensión con más frecuencia que Enalaprilo, pero éste se asoció a más nefrotoxicidad que LCZ696®.

Algunos prestigiosos cardiólogos (Marc A. Pfeffer, del Brigham&Women’s Hospital, de Boston, Massachusetts, USA), no involucrado en el estudio, manifestó su entusiasmo ante el nuevo fármaco, sobre todo teniendo en cuenta que el listón a superar es ya muy alto con la farmacoterapia existente.

Una opinión más crítica es la expresada por Alfred Bove, profesor emérito en Temple University, Florida, USA, afirmando que, si bien la disminución del riesgo relativo entre LCZ696® y Enalaprilo es significativo, la diferencia absoluta es solo del 3% (la muerte por cualquier causa, no solo cardiovascular, fue del 17% en el grupo de estudio vs 19,8% en el grupo control).

Un posible sesgo del ensayo clínico deriva de que solamente el 5% de los pacientes eran descendientes de africanos, a pesar de que la incidencia de insuficiencia cardíaca es especialmente elevada en este grupo poblacional. De hecho, hace una década una sustancia similar a LCZ696® no se llegó a comercializar porque causaba una elevada incidencia de angioedema entre los afroamericanos. LCZ696® no parece, en principio, causar este efecto adverso. No obstante, hay que ser cauteloso.

LCZ696® es una combinación de dos principios activos: Valsartán, un verdadero blockbuster de Novartis AG, comercializado como Diovan®; y Sacubitril (AHU377), un inhibidor de la enzima Neprilisina (véase bajo el epígrafe “Información complementaria”).

Diovan® ha perdido recientemente la protección de patente. De este modo, LCZ696® podría ayudar a “recuperar” comercialmente la molécula de Valsartán, asociándola a un inhibidor de la enzima Neprilisina. Y de paso contribuir a la recapitalización de Novartis tras el fracaso que representó la no autorización de su producto, Serelaxina, cuya indicación era la insuficiencia cardíaca aguda.

Los IECAs (Inhibidores del Enzima de Conversión de Angiotensina) han constituido desde hace 25 años la piedra angular del tratamiento del fallo cardíaco asociado a una baja fracción eyección. Enalaprilo demostró una reducción del riesgo de muerte en dos estudios clínicos [estudios CONSENSUS y SOLV, publicados en N Engl J Med (1987; 316: 1429-35; y: N Engl J Med 1991; 325: 293-302].

Por otra parte, cuando se usaba para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica se lograba una reducción de la mortalidad del 16%.

Tras los IECAs, surgieron los Bloqueantes del Receptor de Angiotensina (ARA-II, en la terminología farmacológica usual). Los fármacos de este grupo mostraron cierta inconsistencia en cuanto a la reducción de mortalidad [CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation 2004; 110: 2618-26]. Los Bloqueantes del Receptor de  Angiotensina se reservan a pacientes que no toleran la tendencia a producir tos de los IECAs.

Cuando los IECAs se asocian a un β-Bloqueante o un antagonista del receptor mineralocorticoide (Aldosterona, Eplerenona) la mortalidad se reduce 30%↔35% y 22%↔30% respectivamente.

Neprilisina es una endopeptidasa con Zinc (por lo tanto, una metalo-proteasa) neutra que cataliza la degradación de aminoácidos hidrófobos de diversas proteínas, entre ellas varios péptidos vasoactivos. La inhibición de esta enzima (Neprilisina) incrementa las concentraciones de estos péptidos vasoactivos, inhibiéndose los mecanismos neurohormonales que contribuyen a la retención de Na⁺, con el consiguiente aumento de la volemia y el tono vascular.

La combinación un Inhibidor del Sistema Renina-Angiotensina (IECA) con un Inhibidor de la Neprilisina demostró ser más eficaz que los regímenes terapéuticos solo con IECAs. Sin embargo, pronto se descartó esta asociación por los frecuentes casos de angioedema, sobre todo en la población afroamericana. [Recordar que la incidencia de insuficiencia cardíaca es especialmente elevada entre los afroamericanos].

LCZ696® combina Sacubitril (metabolizado a LBQ657, el verdadero inhibidor de la Neprilisina que corresponde a la estructura química que acompaña al texto) y Valsartán (un antagonista del receptor de angiotensina-II). A las dosis administradas de Sacubitril (200-400mg) se consigue inhibir la Neprilisina en un 90%. Los resultados preliminares muestran mayor eficacia (medida en términos de mortalidad y hospitalizaciones) que Enalaprilo. Y, además, esta asociación parece no dar lugar a cuadros de angioedema.

Una de las características más reseñables del estudio con LCZ696® es que el beneficio terapéutico (disminución de mortalidad y morbilidad cardiovascular) se logró en pacientes que ya estaban siendo tratados con otros fármacos para la insuficiencia cardíaca, tales como β-bloqueantes y antagonistas del receptor mineralocorticoide.

El estudio se diseñó también con el objetivo de reemplazar los IECAs o los ARA-II por LCZ696 en los protocolos de tratamiento del fallo cardíaco. Los resultados preliminares fueron tan consistentes que el ensayo clínico se concluyó tempranamente.

De sólito, muchos pacientes son tratados con dosis sub-terapéuticas de IECAs o ARA-II. Para evitar este sesgo, en el estudio comentado se estableció un “run-in-period” para asegurar que las dosis de LCZ696 se compararan con dosis de Enalaprilo que hubiesen mostrado de modo indubitado disminuir la mortalidad. Así, en este ensayo la dosis promedio de Enalaprilo (grupo control) fue de 19,9mg, superior a las dosis promedio usadas en los dos estudios realizados en los año 1987 y 1991 en los que se demostró la utilidad de Enalaprilo para la insuficiencia cardíaca (dosis promedio de 16,6mg y 18,4mg, respectivamente).

Los resultados del estudio con LCZ696 contrastan con los hallazgos desfavorables de un extenso estudio previo en el que se comparó Enalaprilo con Omapatrilat (un inhibidor de varias enzimas (enzima conversión angiotensina, Neprilisina y aminopeptidasa-P). En este estudio, Omapatrilat se administraba una vez al día (siguiendo la posología usada para el tratamiento de la hipertensión) aun cuando su superioridad sobre Enalaprilo no se mantenía durante todo el intervalo entre dosis). Esta experiencia previa con Omapatrilat determinó que se decidiera ajustar la posología de LCZ696 a dos tomas diarias.

El grupo tratado con LCZ696® tuvo mayor incidencia de hipotensión sintomática, sin que este hecho tuviese su reflejo en un mayor abandono de pacientes del grupo de estudio. Aun cuando la mayor incidencia de hipotensión da lugar a una menor perfusión renal, la creatinina sérica se incrementó menos en el grupo de estudio (tratado con LCZ696) que en el grupo control (tratado con Enalaprilo).

El principal problema observado con Omapatrilat, el riesgo de angioedema, estuvo relacionado con la inhibición de tres enzimas responsables de la degradación de bradiquinina (un péptido vasoactivo). El hecho de que Sacubitril (uno de los dos principios activos de LCZ696®) no inhiba la enzima de conversión de angiotensina y la aminopeptidasa-P, explica que no se hayan producido cuadros de angioedema.

De los resultados del estudio comentado se infiere que LCZ696® ha mostrado ser más eficaz que Enalaprilo (IECA), en el tratamiento del fallo cardíaco, medido en términos de reducción de riesgos de muerte por causa cardiovascular u hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardíaca.

Zaragoza, 19 de septiembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza