Dentro de la medicina genómica individualizada se ha diseñado un medicamento ⁽¹⁾ «a la medida» de un solo paciente, lo que tiene importantes implicaciones reguladoras y éticas.

El fármaco se denomina Milasen®, nombre de pila de la paciente a la que va destinado, Mila Makovec, una niña de 8 años (en 2019) que vive en Longmont, Colorado, Estados Unidos.

La paciente sufre una enfermedad neurológica de rápida y fatal progresión, que debutó cuando tenía 3 años de edad. En el lustro transcurrido pasó de ser una niña ágil y habladora a otra ciega, incapaz de caminar, incluso sostener su cabeza, que precisaba sonda para su alimentación debido a la disfagia, afectada también de una importante disartria; y que experimentaba hasta 30 crisis convulsivas diarias, algunas de hasta dos minutos de duración. El diagnóstico fue: enfermedad de Batten ⁽²⁾ una genopatía recesiva del gen MFSD8 (Major Facilitator Superfamily Domain-containing protein-8). [La condición recesiva determina que, a priori, solo quienes son portadores de los dos alelos mutados del gen sufran la enfermedad]. El diagnóstico confirmativo se realizó en diciembre de 2016.

No hay datos muy verificables acerca de la prevalencia de la enfermedad de Batten, estimándose entre 2 y 4 niños de cada 100.000 nacimientos vivos.

La enfermedad de Batten pertenece al grupo de las lipofuscinosis ceroides neuronales (CLN), un grupo de enfermedades en el que las células son incapaces de reciclar determinadas moléculas. Este proceso se lleva a cabo en los lisosomas, verdaderas fábricas de desguace subcelulares. Entre otras muchas moléculas, los lípidos también se degradan en los lisosomas. En la enfermedad de Batten, los genes mutados no codifican la síntesis de las proteínas necesarias para el correcto funcionamiento de los lisosomas.

La enfermedad de Batten se clasifica en distintos subtipos en función del gen mutado. El resultado es, en todos los casos, la acumulación de desechos moleculares, entre ellos la lipofuscina (resultado de la degradación defectuosa de los lípidos).

En el año 2017, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó un tratamiento de reemplazo enzimático para la genopatía designada CLN2 (causada por la deficiencia de la enzima tripeptidil-peptidasa-1) La terapia de reemplazo, denominada Cerliponasa-α ⁽³⁾ (Brineura®), aprobada también por la Agencia Europea del Medicamento, enlentece la progresión de la enfermedad. No existen tratamientos para otras genopatías de tipo CLN (acrónimo en inglés de: Ceroid Lipofuscinosis Neuronal).

Los tratamientos adicionales se dirigen a controlar, hasta donde sea posible, la sintomatología que va surgiendo (seudoparkinsonismo, depresión, espasticidad, y otros síntomas). En este tipo de patologías son prioritarios los grupos de ayuda a pacientes y familiares.

La genopatía que causa la enfermedad de Batten (una de las lipofuscinosis ceroides neuronales) se transmite en forma autosómica recesiva. Así, los heterocigotos actúan como portadores, generalmente asintomáticos, que, además, suelen desconocer su condición; mientras los homocigotos desarrollan la enfermedad.

En el caso de Mila [Makovec] la niña para la que se ha diseñado el tratamiento genómico individualizado solo tenía uno los alelos mutados; la otra copia del gen parecía ser normal, hecho que se presumiría suficiente para que no hubiese desarrollado la enfermedad.

El grupo de trabajo dirigido por Timothy Yu, del Boston Children’s Hospital, en Massachusetts, Estados Unidos, hallaron que el problema con el alelo no mutado radicaba en un pequeño fragmento de ADN extraño que había codificado una proteína que resultó ser trascendente.

Los investigadores se propusieron sintetizar un oligonucleótido de ARN que bloqueara el ADN extraño. El proyecto, técnicamente ambicioso y económicamente costoso, era la única solución posible. Un antecedente de comercialización de un oligonucleótido antisentido fue el Nusinersen ⁽⁴⁾  (Spinraza®) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.

Se ha desarrollado una reciente terapia génica para la atrofia muscular espinal: Zolgensma® (Onasemnogene abeparvovec xial), una terapia polémica por el elevado precio de la única perfusión intravenosa, de más de 2 millones de dólares.

A este fin la madre de la niña creó la Mila’s Miracle Foundation con una especie de crowdfunding (GoFundMe) con el que consiguió recaudar tres millones de dólares. Todo lo recaudado se destinó al proyecto de investigación.

El grupo de trabajo de Timothy Yu desarrolló el ARN de interferencia (oligonucleótido anti-sentido) específico. Tras la administración intratecal experimental en roedores, solicitó autorización a la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para su empleo en la paciente. En enero de 2018 recibió la aprobación; y el 31 de marzo [2018] se le administró la primea dosis mediante punción lumbar. Al cabo de un mes la mejoría fue evidente, sobre todo en la disminución de número y duración de las crisis convulsivas diarias. Transcurridos varios meses de tratamiento, mediante la inyección mensual en el líquido raquídeo lumbar, el número de crisis convulsivas se redujo de las alrededor de 30 previas al tratamiento a entre 1 y 6 diarias, de menos de un minuto de duración cada una de ellas. Además, la niña puede ingerir una dieta blanda sin necesidad de sonda nasogástrica. Aun cuando todavía no logra deambular, sí que se mantiene erguida con ayuda, un progreso notable desde su situación previa al tratamiento. Por el contrario su disartria se ha agravado.

Milasen® se puede considerar el primer fármaco para un único paciente, dado que las terapias CAR-T ⁽⁵⁾ contra el cáncer, aunque individualizadas, no se consideran medicamentos sensu stricto.

Rachel Sher, a la sazón vicepresidenta de asuntos regulatorios y gubernamentales de la National Organization for Rare Disorders, dependiente de la FDA declaró que, en la actualidad, existen más de 7.000 enfermedades raras; y más del 90% carecen de cualesquiera opción terapéutica.

Existen dos aspectos a tener en cuenta: incluso en Estados Unidos no existe la infraestructura para diseñar medicinas individualizadas a la escala requerida; y, los problemas de financiación parecen insalvables, tanto para el gobierno federal como para las compañías aseguradoras o la industria farmacéutica. El elevadísimo coste de estos medicamentos personalizados debería ser asumido por las familias o por fundaciones; y esto excluiría a la mayor parte de la población.

En el caso de esta niña, el dinero se recaudó a través de una fundación creada por su madre. Sin embargo, pocas familias tienen la capacidad financiera y la formación para desarrollar estas iniciativas.

El diseño de medicamentos personalizados plantea a los Organismos Reguladores cuestiones relevantes. Basta consultar la editorial ⁽⁶⁾ publicada por Timothy Yu, responsable del fármaco Milasen® y Janet Woodcock, directora del Center for Drug Evaluation and Research. Algunas preguntas son: ¿qué evidencia es necesaria antes de exponer a una persona a un nuevo fármaco, aun cuando la enfermedad tenga un curso de rápida progresión y sea irresoluble? En estas circunstancias, el concepto de seguridad ha de relativizarse.

¿Cómo se puede evaluar la eficacia de un medicamento personalizado? ¿De qué manera los responsables de autorizar el uso de estas terapias han de sopesar la urgencia de cada situación, así como el número de personas susceptibles de ser tratadas? Ninguna de estas cuestiones tiene una respuesta sencilla.

Brad Margus, que fundó el proyecto A-T Children’s Project requirió a Timothy Yu para desarrollar otro medicamento personalizado para una niña de 2 años con ataxia telangiectasia (abreviadamente: A-T). Se trata de un trastorno genético autosómico recesivo, también extremadamente raro (1 caso cada 100.000 nacimientos vivos aproximadamente) que da lugar a una grave sintomatología que afecta a la capacidad de deambulación, compromete el sistema inmunitario, y limita el desarrollo intelectual.

El gen cuya mutación da lugar a la ataxia-telangiectasia, ATM, se ubica en el brazo largo (q) del cromosoma 11 (11q22.3).

Además, el gen de la ataxia-telangiectasia (ATM) codifica una proteína enzimática del tipo «tirosina-quinasa» Tras un daño en la molécula de ADN, la enzima codificada por el gen ATM desencadena una ruta de señalización celular que desencadena la acumulación de la proteína p53 que actúa como supresor de la mitosis, impidiendo que una célula con el ADN dañado pueda dividirse evitando la posible deriva tumoral. En los afectados por ataxia-telangiectasia la enzima codificada por el gen ATM no se sintetiza, la proteína p53 no se acumula, y la célula con el ADN dañado, libre de la inhibición, es más propenso a iniciar un proceso de división incontrolado, tumoral. En aproximadamente la mitad de los tumores humanos hay déficit de la proteína p53 a la que se puede considerar un verdadero «supresor tumoral».

A-T Children’s Project financiaría el desarrollo de una terapia ad hoc, pero el medicamento solo sería útil para un niño. Sin embargo, la pregunta surge de inmediato: ¿es extrapolable este tipo de terapias a todos, o la mayoría, de los niños afectados?

Milasen®, el medicamento para Mila, se le ha comenzado a administrar con casi 8 años de edad, tal vez demasiado tarde para conseguir resultados muy favorables. ¿Cuáles hubiesen sido si le hubiese administrado cuando debutaron los primeros síntomas? En última instancia, ¿cómo confrontar la medicina genómica personalizada cuando ésta es llevada a situaciones límites?

Bibliografía:

1º.-Kim, J., Hu C., et al. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med 2019; October, 9. In: NEJM.org

2º.-Rakheja D., et al. Juvenile neuronal ceroid-lipofuscinosis (Batten Disease): a brief review and update. Current Molecular Medicine 2007; 7(6): 603-8.

3º.-Anonymous. Proposed Highly Specialised Technology Evaluation Cerliponase alfa for treating neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. National Institute for Health and Care Excellence. In: https://www.nice.org.uk/Media/Default/About/what-we-do/NICE-guidance/NICE-highly-specialised-technologies-guidance/Proposed-evalulations/cerliponase-alfa-neuronal-ceroid-lipofuscinosis-draft-scope-hst.pdf. Consul: October, 2019.

4º.-López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Spinraza® for Spinal Muscular Atrophy. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(5): 299-300.

5º.-López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Immunotherapy for the Treatment of Cancer. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(6): 355-358.

6º.-Woodcock J., Marks P. Drug Regulation in the Era Individualized Therapies. N Engl J Med 2019, October, 9. DOI 10.1056/NEFMe1911295.

 

Zaragoza, a 16 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza