TICAGRELOR (BRILIQUE®): INFORME TÉCNICO INTRODUCCIÓN  La agregación plaquetaria se desencadena por múltiples mecanismos. Dos de éstos se han explotado, hasta ahora, terapéuticamente: 1º.-Inhibición de la enzima ciclooxigenasa-1. La inhibición de esta enzima imposibilita la síntesis de tromboxano-2, un potente vasoconstrictor y agonista de la agregación plaquetaria. El medicamento que actúa por esta vía es ácido acetilsalicílico. Durante años ha existido un debate, probablemente excesivo, acerca de la dosis óptima. 2º.-Bloqueo del receptor P2Y12 del que el ADP[2] es su agonista fisiológico[3]. Este receptor se localiza en las plaquetas. A este segundo grupo pertenece ticagrelor. Los medicamentos de este grupo se clasifican, con acierto, «antagonistas del ADP[4]».  Proceso hemostático. Se inicia tras la interacción entre las fibras de colágeno (representado como líneas gruesas negras) y el Factor von Willebrand[5]. Como consecuencia de esta interacción, las plaquetas cambian su aspecto (cambio conformacional), agrupándose. Las plaquetas “activadas” sintetizan tromboxano A2 a través de una cascada enzimática de la que la ciclooxigenasa-I es la enzima alostérica (reguladora); y así mismo, segregan el ADP acumulado en gránulos intraplaquetarios. La injuria a los vasos sanguíneos también desencadena la secreción del “Factor Tisular” que cataliza la coagulación de la sangre, mediante la formación de trombina que, a su vez, cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina. El conglomerado de plaquetas y fibrina constituyen el coágulo que puede dar lugar a la obliteración de la arteria o arteriola.
Los primeros «antagonistas del ADP» plaquetario fueron ticlopidina (tienopiridina de 1ª generación), clopidogrel (tienopiridina de 2ª generación) y prasugrel (tienopiridina de 3ª generación). Copidogrel es, de hecho, un pro-fármaco que precisa su activación mediante el citocromo P450 hepático. Esta circunstancia determina que su inicio de acción sea relativamente lento, y que la inhibición plaquetaria esté sujeta a variaciones en función de polimorfismo genético de las enzimas responsables de su metabolismo, o por interacciones farmacológicas con otros medicamentos que compitan por las mismas enzimas hepáticas. Además, las tienopiridinas están asociadas a agranulocitosis y púrpura trombocitopénica trombótica[6]. La tercera generación de tienopiridinas está representada por prasugrel. Esta tienopiridina da lugar a menos interacciones que clopidogrel en lo que respecta al polimorfismo genético de metabolización y potenciales interacciones farmacológicas. Pero su mayor potencia conlleva un riesgo de hemorragia más elevado. Todas las tienopiridinas se unen a los receptores de las plaquetas de modo irreversible. Nuevas remesas de plaquetas han de ser producidas a partir de los megacariocitos. Esta inhibición irreversible del receptor PYP12 complica los procedimientos quirúrgicos de urgencia (intervención percutánea con stent). Con objeto de superar estas limitaciones (variabilidad de la inhibición de la agregación plaquetaria, e irreversibilidad de la inhibición) se ha desarrollado una novedosa molécula: ticagrelor. Tiene un mecanismo de acción distinto de las tienopiridinas. Consiguientemente su farmacodinamia y farmacocinética son también diferentes. Se comercializa con los nombres de Brilique® y Possia® (Unión Europea) y Brilinta® (Estados Unidos). FARMACODINAMIA DE TICAGRELOR  Químicamente ticagrelor es un derivado de la ciclopentiltriazolpirimidina. Es un sosia farmacológico de la adenosina. Se considera el primer representante no-tienopiridínico antagonista del receptor plaquetario PYP12. La estructura química muestra la semejanza con la adenosina. A diferencia de las tienopiridinas, que compiten con la adenosina por el sitio de unión al receptor PYP12, ticagrelor (no-tienopiridina) se engarza al receptor en un lugar distinto a la adenosina. Actúa como un antagonista alostérico. Ticagrelor no precisa activación metabólica previa, a diferencia de clopidogrel. Su acción inhibidora de la agregación plaquetaria se evidencia tanto in vitro como in vivo. Su principal metabolito activo (AR-C124910XX) es también un inhibidor alostérico del receptor PYP12. La acción de ticagrelor es más rápida que la de clopidogrel. Logra una inhibición de la agregación plaquetaria del 88% al cabo de 2 horas de la administración de una dosis oral estándar. La función plaquetaria se normaliza al cabo de entre 3 y 5 días de suspender el tratamiento.
INDICACIÓN APROBADA Prevención de la trombosis en el síndrome coronario agudo (angina inestable o infarto de miocardio con, o sin, prolongación del intervalo QT[7] del electrocardiograma. Ticagrelor se ha de prescribir siempre asociado a ácido acetilsalicílico. CINÉTICA Y METABOLISMO Tras la ingesta oral, ticagrelor se absorbe de manera rápida aunque incompleta (biodisponibilidad ~ 36%). Se convierte rápidamente en dos metabolitos, activo uno (AR-C124910XX), e inactivo el otro (AR-V133913XX). Alrededor del 98% del ticagrelor en plasma se halla unido a proteínas plasmáticas. Ticagrelor se ajusta a un modelo cinético lineal bicompartimental. Siguiendo una dosis de carga de 180mg y una posología posterior de 90mg b.i.d.[8] hasta alcanzar el estado de equilibrio (steady-state), los parámetros farmacocinéticos son los siguientes:
La principal ruta de eliminación de ticagrelor y su metabolito activo es fecal. No se precisa reajuste de la dosificación en insuficiencia renal. Ticagrelor es un inhibidor de la glucoproteína P, de donde se infieren interacciones en la absorción de otros medicamentos. Ejemplos trascendentes de esta interacción son ciclosporina, verapamilo, quinidina o digoxina, entre otros. Los medicamentos que sean inductores de las enzimas hepáticas disminuirán las concentraciones plasmáticas de ticagrelor. Además, ticagrelor es un inhibidor de las isoenzimas CYP3A4 del hígado. Las interacciones particulares y sus implicaciones clínicas se han de considerar de modo individualizado. Siguiendo las recomendaciones de la European Medicines Agency, la Unión Europea aprobó ticagrelor (Brilique®), formulado en comprimidos de 90mg, en septiembre de 2010; la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó el fármaco en el mercado norteamericano en julio de 2011, comercializado como Brilinta®. En la actualidad está autorizado en más de 55 países, con idéntica indicación: prevención de la trombosis en el síndrome coronario agudo. En la intervención coronaria percutánea, ticagrelor asociado a ácido acetilsalicílico se considera el tratamiento de elección, de preferencia sobre clopidogrel u otros derivados tienopiridínicos. Los estudios clínicos más importantes que avalan la eficacia clínica de ticagrelor fueron DISPERSE-I (Dose confIrmation Study assessing anti-Platelet Effects of AZD6140[11] versus clopidogrel in non-ST Segment Elevation myocardial infarction). El estudio incluyó 200 pacientes. Su objetivo era valorar aspectos farmacocinéticos, farmacodinámicos y de seguridad de ticagrelor. Los resultados favorables extendieron el estudio (DISPERSE-II) incluyendo 900 pacientes. Los resultados de estos estudios (fase 2) establecieron la posología de 90mg b.i.d. para el diseño del estudio clínico fase 3, PLATO (PLatelet inhibition And paTient Outcomes). Los resultados de este estudio fueron determinantes para la autorización de ticagrelor, debido a que fue el único estudio que evidenció un beneficio en reducción de mortalidad. Este estudio también estableció que las dosis de ácido acetilsalicílico no deben ser superiores a 100mg q.d. [Recordar que ticagrelor se administra siempre asociado a ácido acetilsalicílico]. El estudio no llegó a su conclusión debido a los excelentes resultados preliminares. Actualmente (agosto 2015) hay otros cuatro ensayos clínicos fase 3 en fase de realización: 1º/ NCT01294462, limitado a Japón, que incluye a ~800 pacientes (estudio comparativo de ticagrelor 90mg b.i.d. vs clopidogrel 75mg q.d.). 2º/ PEGASUS-TIMI, que incluye alrededor de 21.000 pacientes divididos en tres brazos, tratados con ticagrelor 60mg b.i.d., ticagrelor 90mg b.i.d., o placebo (b.i.d.). Los primeros resultados ya se han dado a conocer. 3º/ ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the cardiac catheterization Laboratory or in the Ambulance for New sT-elevation myocardial infarction to open Coronary artery trial). Participan ~1.770 pacientes candidatos a intervención coronaria percutánea con stent. 4º/ TAP-CABG (Ticagrelor and Aspirin for the Prevention of cardiovascular events after Coronary Artery Bypass Surgery trial). [1] La denominada «vía extrínseca» de la coagulación. [2] ADP: Adenosina difosfato. [3] PYP, es el acrónimo de Photoactive Yelow Protein, una proteína que adquiere tonalidad amarillenta cuando se expone a la luz. [4] ADP: Adenosin Difosfato. [5] Factor von Willebrand, es uno de los factores (proteínas) que forman parte de la cascada de coagulación. Se hidroliza rápidamente, salvo que se engarce al Factor VIII durante el proceso cooperativo que conduce a la síntesis de fibrina. [6] Dib C., et al. A new era for Antiplatelet Therapy in patients with Acute coronary syndrome. Am J Med Sci 2010; 340: 407-11 [7] Prolongación del intervalo QT del electrocardiograma es indicativo de una alteración en la conducción del impulso cardíaco, un retraso en la repolarización, siendo las arritmias una de las posibles consecuencias. [8] b.i.d.: bis in die (dos veces al día). [9] Varía en función de las razas: un 18% más baja en los afroamericanos, y un 39% más elevada en la población asiática. [10] AUC: Area Under Curve (Área bajo la curva), representa la cantidad total de fármaco que penetra en el organismo. [11] AZD6140: designación pre-clínica de ticagrelor durante los estudios clínicos previos a la comercialización. Zaragoza, 22 de agosto de 2015 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Florentino Ballesteros, 11-13 50002 Zaragoza | |||||||||||||||||||||||||||||||
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