Claves:

·         PD-L: Programmed Death Ligand

·         APC: Células Presentadoras de Antígeno

·         NK: Natural Killer

Una novedosa clase farmacológica actúa anulando la auto-tolerancia del sistema inmune frente a los tumores. Es una prometedora estrategia terapéutica aunque, en su configuración actual, limitada a un restringido grupo de pacientes. Estos fármacos actúan como anticuerpos contra el PD-L1, impidiendo la interacción del ligando ↔ receptor [PD-L1↔PD-1]. [Esta interacción es necesaria para refrenar la actividad de diversas estirpes del sistema inmune, tales como las células T y las NK (Natural Killers)].

El problema más imperativo es hallar una prueba que discrimine a los pacientes susceptibles de beneficiarse con estos nuevos medicamentos. El asunto es trascendente para los sistemas de salud (públicos y privados) por el elevado coste de los tratamientos, superior a los 150.000 dólares anuales; pero también lo es para los pacientes al evitarles el peaje de efectos adversos asociados a la administración de medicamentos bastante yatrogénicos.

La investigación se dirige a la búsqueda de un marcador que discierna de modo indubitado los subgrupos de pacientes susceptibles de mejora con estos fármacos. Sin embargo un test de estas características enfrenta cuestiones científicas y éticas. De un lado, no se puede tomar una decisión tan trascendente usando un criterio tan restrictivo. Y, por otra parte, es difícil para los oncólogos retirar (o no instaurar) tratamientos aun cuando el beneficio esperable fuese limitado. Nadie desea cometer errores porque estos medicamentos pueden prolongar durante años la vida de enfermos terminales. Sería preciso desarrollar una prueba inequívoca.

La imperiosa necesidad de un marcador se infiere a partir de un trabajo publicado en la revista New England Journal of Medicine, en el que 945 pacientes naïve[1] se distribuyeron de manera aleatoria en tres grupos, tratados respectivamente con los dos fármacos conjuntamente (nivolumab e ipilimumab), o con cada uno de ellos en régimen de monoterapia (nivolumab o ipilimumab, respectivamente). Todos los pacientes tenían melanoma no reseccionable en estadios III y IV.

Nivolumab (Opdivo®) es un «inhibidor del PD-L1», mientras Ipilimumab (Yervoy®) es un «inhibidor del CTLA-4». [CTLA es el acrónimo en inglés de Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen[2]]. Ambos medicamentos tienen efectos complementarios cuando se usan en el tratamiento del melanoma metastásico. Los pacientes del brazo de estudio tratado con ambos medicamentos (nivolumab e ipilimumab) vieron frenada la progresión de su enfermedad durante 11,5 meses (valor promedio), siendo este valor de 6,9 meses en el brazo de estudio tratado únicamente con nivolumab; y de 2,9 meses en el grupo que solo recibió ipilimumab.

La incidencia de efectos adversos (sobre todo diarrea y colitis) en el grupo de tratamiento combinado (nivolumab e ipilimumab) fue del 55%, significativamente superior a la observada en los grupos tratados con ipilimumab (27,3%) y nivolumab (16,3%).

Según algunos oncólogos el tratamiento con nivolumab puede ser tan eficaz como el tratamiento combinado (nivolumab e ipilimumab conjuntamente). El asunto es importante por sus implicaciones económicas y yatrogénicas. Sin embargo, la decisión para seleccionar cualquiera de las opciones de tratamiento no se puede realizar sin la apoyatura de un marcador clínico. Y el más adecuado parece ser la proteína PD-L1 (Programmed Death Ligand-1), una proteína sintetizada por las células neoplásicas (también por otras células, ver esquema al inicio del artículo) que se une al PD-1 de las células T. Estas células T (derivadas de los linfocitos T) representan la infantería de la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. En algunos tipos de cáncer, las propias células malignas anulan la actividad de las células T bloqueando mediante ligando específicos (PD-L) los receptores PD-1. La liberación farmacológica de este bloqueo deja a las células T en condiciones de responder drásticamente contra las células tumorales.  

Nivolumab[3] inhibe farmacológicamente la proteína PD-L1. Este bloqueo suprime la tolerancia de las células T con las células neoplásicas al imposibilitarse la interacción del receptor PD-1 con su ligando específico (PD-L1).

Ipilimumab se muestra más eficaz contra tumores que expresan en su membrana celular la proteína PD-L1. Su eficacia es limitada en aquellos tumores con menor expresión PD-L1 (PD-L1 negativos).

PD-L1 no es el único marcador posible. Los científicos han encontrado que los fármacos trabajan mejor frente a células tumorales con determinados conjuntos de mutaciones. Estos agrupamientos (clusters) de mutaciones podrían convertirse en un marcador adecuado para determinar la susceptibilidad de algunos tipos de cáncer, así los de colon y recto, al tratamiento con ipilimumab (Yervoy®).

Otro aspecto importante es realizar biopsias del tumor para establecer la infiltración de células inmunitarias en la masa tumoral. La densidad de células T (también de otras estirpes celulares inmunitarias) es un factor predictivo de la respuesta a los «inhibidores de PD-L1». Si el tumor está poco infiltrado de células inmunitarias cabe prever que la respuesta a estos medicamentos será mucho más limitada.

Una empresa de diagnósticos, NanoString Technologies, asociada a Merck, está desarrollando un test que cuantifica la actividad de genes asociados a la respuesta inmune.

Un ensayo en que se comparó nivolumab con docetaxel en cáncer de pulmón PD-L1-negativo ha mostrado resultados comparables (diferencias sin significación estadística) con ambos tratamientos. Las compañías aseguradoras y los sistemas públicos de salud no financiarán el mucho más costoso tratamiento con nivolumab ($6,000 por seis ciclos de tratamiento con docetaxel; y $60,000 por un tratamiento equiparable con nivolumab).