El cáncer pancreático es uno de los más difíciles de tratar. En este contexto, la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana ha autorizado el viernes, 6 de septiembre (2013) el fármaco Abraxane® del laboratorio Celgene para el tratamiento de los estadios avanzados del adenocarcinoma pancreático.

Los resultados preliminares de un ensayo clínico mostraron que Abraxane® prolongó la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas avanzado algo menos de dos meses. Aun cuando los resultados son muy modestos, el fármaco ha sido aprobado teniendo en cuenta el limitado número de medicamentos disponibles para este tipo de cáncer.

Desafortunadamente, en la mayoría de casos de cáncer de páncreas el diagnóstico se realiza cuando el tumor ya se ha extendido y no puede ser extirpado quirúrgicamente. Abraxane® solo está indicado cuando el cáncer pancreático no es operable o bien existen metástasis, situación muy habitual en este tipo de adenocarcinoma. En estas circunstancias, Abraxane® puede prolongar, bien es verdad que muy modestamente, la supervivencia de los enfermos.

Se estima que solo en Estados Unidos se diagnostican alrededor de 45.000 cánceres de páncreas cada año, produciéndose aproximadamente 38.000 fallecimientos por esta causa, ocupando el cuarto lugar en las estadísticas de mortalidad por cáncer. La mortalidad por cáncer de páncreas es muy elevada, pero dado que su prevalencia es relativamente baja en relación con otros tumores, queda relegado al cuarto lugar como causa de mortalidad.

La supervivencia (en términos estadísticos) de los pacientes con cáncer de páncreas con metástasis no supera el semestre. El fármaco usado habitualmente es Gemcitabina, pero los resultados logrados con este medicamento son pobres.

El estudio clínico presentado por Celgene a la F.D.A. para solicitar la aprobación de Abraxane® comparó la supervivencia de dos grupos de pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico: el grupo tratado con Abraxane® + Gemcitabina logró una supervivencia promedio de 8,5 meses, siendo de 6,7 meses en el grupo tratado solo con Gemcitabina.

Gemcitabina es una pirimidina difluorada que actúa como antimetabolito que detiene el ciclo celular en la transición G₁ ® S.

Gemcitabina se fosforila a Gemcitabina-monofosfato, reacción catalizada por la enzima “desoxi-citidin-quinasa”; y posteriormente fosforilada de nuevo hasta didesoxi-difluoro-citidin-5’-difosfato (Gemcitabina-difosfato) [catálisis por la enzima: didesoxi-citidilato-quinasa]; y fosforilada de nuevo hasta didesoxi-difluoro-citidin-trifosfato (Gemcitabina trifosfato), reacción catalizada por una nucléosido-difosfato-quinasa, relativamente inespecífica.

El efecto citotóxico de la Gemcitabina depende tanto del fármaco original como de sus derivados, monofosfato, difosfato y trifosfato.

·         Gemcitabina difosfato inhibe la enzima ribonucleótido-reductasa, enzima que cataliza la síntesis de desoxiribonucleótidos trifosfatos, que constituyen los eslabones para la síntesis del ADN. Gemcitabina-difosfato inhibe síntesis de novo de nucleótidos.

·         Gemcitabina-trifosfato interrumpe el crecimiento de la nueva cadena de ADN al actuar como un sosia erróneo de la citidina-trifosfato. La polimerasa incorpora Gemcitabina-trifosfato en lugar del nucleótido correcto.

·         Gemcitabina-difosfato da lugar a la inhibición de la síntesis de citidina-trifosfato (el nucleótido correcto), ejerciendo de esta manera un “efecto potenciador”.

Además, las enzimas encargadas de la reparación del ADN dañado no reconocen las hebras en crecimiento a las que se ha incorporado Gemcitabina-trifosfato. Ello conduce a la apoptosis.

Todos los mecanismos descritos también dan lugar a una vida media intracelular de la Gemcitabina mucho más  prolongada en relación a otros análogos de nucleótidos, tal es el caso de la Citarabina.

Abraxane® competirá con Folfirinox® (combinación de cuatro medicamentos genéricos). [Fol, de Folinato cálcico; f, de Fluorouracilo, iri, de IRInotecán, y ox, de OXiliplatin]. Folfirinox® logra unos resultados (medidos en términos de supervivencia) algo mejores que Abraxane®, pero su administración es más compleja y enojosa, además de peor tolerada por los enfermos.

Abraxane® es una nueva forma galénica de un clásico medicamento Paclitaxel. En la formulación galénica registrada como Abraxane®, el Paclitaxel se halla unido a diminutas partículas de albúmina. De esta guisa, se consigue incrementar la liberación del principio activo, Paclitaxel, en el tumor, con menor incidencia de efectos adversos. Una formulación de nanopartículas de albúmina y Paclitaxel se utiliza para el tratamiento del adenocarcinoma de mama.

Pero Abraxane® continúa teniendo importantes, y graves, efectos adversos: leucopenia, trombocitopenia, riesgo de septicemia (debido a la leucopenia), e inflamación del tejido pulmonar.

 Abraxane® estaba aprobado para el tratamiento del cáncer de mama desde el año 2005, y del cáncer de pulmón desde el año 2012. El fármaco generó unas ganancias a Celgene de $427 millones durante el año 2012. Los beneficios globales de Celgene durante el Ejercicio 2012 fueron de $5.5  billones, gran parte derivados del fármaco Revlimid® (Lenalidomida) para el tratamiento del mieloma múltiple.

Según Geoffrey Meacham, analista del mercado biotecnológico de J.P. Morgan, las ventas de Abraxane® se prevén de $750 millones, considerando solo la nueva indicación de cáncer pancreático metastásico.

El coste del tratamiento con Abraxone® se estima entre 6.000 y 8.000 dólares mensuales.

La tecnología galénica para la formulación Abraxane® fue desarrollada por Abraxis BioScience. Celgene adquirió Abraxis BioScience en el año 2010 por 2,9 billones de dólares y un compromiso de otros 300 millones de dólares si finalmente el medicamento conseguía su autorización para esta nueva indicación, como así ha sucedido.

Taxus beviflora (imagen del herbario de la Universidad de Harvard)

En el año 1960 se inició un trabajo conjunto del National Cancer Institute y el US Department of Agriculture bajo la responsabilidad de Jonathan L. Hartwell. Uno de los descubrimientos de este programa de investigación fue que la corteza, ramas leñosas, hojas y frutos del tejo del Pacífico (Taxus breviflora) mostraban actividad citotóxica cuando se estudiaban en células tumorales KB. Las muestras se estudiaron en el Research Triangle Institute de North Carolina, Estados Unidos.

Tras diversos y complejos procedimientos de extracción, incluyendo el sistema de extracción en contracorriente diseñado por Craig, los extractos vegetales de Taxus breviflora se ensayaron por su capacidad de inhibir el crecimiento del tumor sólido WM (WM, de Waldeström Macroglobulinemia). El grupo de trabajo dirigido por Monroe Wall obtuvo 500mg de un compuesto que denominó “taxol”. Mostró una moderada actividad antitumoral frente a varios modelos experimentales (L1210 murino, leucemias P388 y P1534), carcinosarcoma de Walker 256, sarcoma 180, y carcinoma pulmonar de Lewis. Además el extracto resultó ser citotóxico en un cultivo de células KB (Wani M.C., Taylor H. L., Wall M. E. et al. Plant antitumur agents. VI. Isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. J. Am. Soc., 1971; 93: 2325-7).

Dos grupos de investigación independientes, uno en Florida State University, y el otro en Scripps Research Institute, lograron la síntesis académica del “taxol” en el año 1994 (. Cuando nos referimos a síntesis académica quiero resaltar que su complejidad la hacía no extrapolable a escala industrial (Holton R.A., Somoza C., Kim H. B., et al. First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the B ring. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116: 1597-8). (Nicolaou K. C., Yang Z., Liu J. J., et al. Total synthesis of taxol. Nature, 1994, 367: 630-4).

El bajísimo rendimiento en la obtención de taxol y las dificultades de preparar una formulación inyectable (taxol es insoluble en agua) hizo que el National Cancer Institute retirase gran parte de la financiación.

Sin embargo, dos hechos modificaron la situación: (1º) taxol se mostró eficaz contra un tipo de melanoma B16 en ratones que era refractario a otros tratamientos; y (2º) el descubrimiento por parte del equipo dirigido por Susan Horwitz acerca de que taxol inhibía la mitosis a concentraciones inferiores a las que interferían con la síntesis de ADN y proteínas (Shiff P. B., Fant J., Horwitz S. B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol. Nature, 1979; 277: 665-7). Se descubrió que el taxol se une a las proteínas (tubulinas) a las que se fijan los cromosomas durante la metafase en la división celular (ver mecanismo de acción más adelante en este mismo texto).

Estos descubrimientos modificaron la política del National Cancer Institute que financió la extracción de suficiente cantidad de taxol para hacer posible la realización de ensayos clínicos, siendo éstos llevados a cabo por Bristol Myers (hoy: Bristol Myers Squibb), adoptándose entonces el nombre de Paclitaxel como Denominación Común Internacional, manteniéndose Taxol como nombre registrado.

Una fuente natural con mayor contenido de Paclitaxel se descubrió en Taxus bacatta, también denominado tejo del Himalaya. Esta especie, originaria de Asia, se ha extendido en Europa. La especie americana suele ser Taxus beviflora. Muchos topónimos hacen referencia a la abundancia de bosques de tejos (vg San Andrés do Teixeiro, en Galicia) [teixo, es tejo en idioma gallego].

La toxicidad del tejo queda de manifiesto si se considera 2g de hoja por quilo de peso es mortal para un caballo; y 10g (hojas)/Kg es mortal para otros animales (conejos, cabras, ovejas). La carne y la leche de animales intoxicados es así mismo muy tóxica. Los signos clínicos de la intoxicación dan idea de su gravedad. Éstos incluyen: temblores, hipotensión, parálisis progresiva, depresión de la función cardíaca; y, finalmente, parada respiratoria que conduce a la muerte.

Los tejos son arbustos o árboles de hasta 15 metros, dependiendo del clima y las condiciones edafológicas. Las hojas se disponen a ambos lados de las ramas, y son lineares, puntiagudas en su extremo, con un corto peciolo, de 2 a 3 centímetros de largo y 2 a 3 milímetros de ancho. El fruto tiene aspecto del baya del tamaño aproximado de una aceituna.

El mecanismo de acción de Paclitaxel (Taxol®), al igual que Docetaxel (Taxotere®), involucra a los microtúbulos celulares. Los microtúbulos celulares son esenciales en la formación del huso mitótico, así como para el mantenimiento del andamiaje celular que determina el mantenimiento de la forma de la célula y el transporte de orgánulos dentro de la misma.

Los taxoles Docetaxel y Paclitaxel promueven el ensamblaje de los microtúbulos, e inhiben su desacoplamiento. Se puede decir que “congelan” la estructura celular.

Estos fármacos facilitan la polimerización de la tubulina, subunidad proteica de los microtúbulos, estimulando la formación de un huso mitótico estable, pero no funcional. Paclitaxel y Docetaxel “congelan” las células en las fases G₂ y M del ciclo celular, dando lugar a la inhibición de la mitosis. [La fase G2 (G, de Gap) corresponde a la disposición de los complejos de tubulina para formar el huso crómatico; mientras la fase M (de Mytosis) es la fase donde los cromosomas duplicados se separan hacia los centrómeros en los extremos del huso cromático].

Aun cuando Docetaxel y Paclitaxel comparten idéntico mecanismo molecular de acción, existen algunas diferencias entre ambos medicamentos: los polímeros de tubulina formados por ambos fármacos son distintos; y Docetaxel inhibe la despolimerización de los microtúbulos con una intensidad que casi duplica a la de Paclitaxel, debido, al menos en parte, a su mayor concentración intracelular por un eflujo más lento del fármaco.

Zaragoza, a 15 de septiembre de 2012

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria