Estudios genéticos de concordancia entre gemelos homocigotos y heterocigotos han estimado la influencia de la genética en la enfermedad depresiva en un 37%, porcentaje inferior, no obstante al observado en otras patologías psiquiátricas como la enfermedad bipolar o la esquizofrenia. Determinados rasgos de la personalidad, temeridad, ansiedad o el pesimismo, tienen también un gran componente hereditario.

Los cuadros depresivos más graves son los que debutan en la adolescencia o inmediatamente después, están relacionados con determinados rasgos de la personalidad que predisponen al desarrollo del cuadro clínico de depresión. Se han descubierto que algunos loci genéticos ubicados en determinados cromosomas se hallan vinculados con una predisposición a la depresión.

Dos modelos teóricos ex jubantibus (esto es, inferidos a partir del estudio de los fármacos usados para la depresión) se han propuesto para explicar la enfermedad depresiva a nivel bioquímico y hormonal. Ambos modelos no son excluyentes; antes bien, pueden ser trazos importantes del cuadro que explique el complejo conjunto de alteraciones bioquímicas y hormonales que subyacen en la depresión. Estamos lejos de completar el cuadro (modelo conceptual) de la depresión. Los dos modelos que se esbozan a continuación son:

a)    Deficiencia de monoaminas cerebrales.

b)    Alteración del sistema hormonal “hipotálamo → hipófisis → corteza adrenal”.

Las vías neuronales noradrenérgicas y serotoninérgicas se inician en la corteza cerebral expandiéndose a modo de abanico hacia estructuras cerebrales inferiores, abarcando prácticamente la totalidad del cerebro. La actividad de estas vías neuronales, modulan el proceso mental en aspectos tan trascendentes como el pensamiento, el sentimiento y otras actividades cognitivas.

Desde hace varias décadas se sabe que los medicamentos antidepresivos bloquean la re-captación de noradrenalina por las neuronas pre-sinápticas. Los denominados “antidepresivos de segunda generación” se han focalizado en la inhibición de la re-captación pre-sináptica de otra monoamina cerebral, la serotonina. En ambos casos, el resultado es una mayor biodisponibilidad de estos neurotransmisores en el espacio sináptico, lo que se traduce en una facilitación de la transmisión nerviosa al aumentar la interacción agonista con los receptores post-sinápticos (1^er mecanismo: inhibición de la re-captación pre-sináptica de las monoaminas desde el espacio sináptico)

Los inhibidores de las enzimas con actividad “monoamino-oxidasa” (IMAO) también ejercen acciones antidepresivas al inhibir la degradación de las monoaminas y aumentar su disponibilidad pre-sináptica cuando la terminación es alcanzada por un impulso nervioso (2º mecanismo: aumento de la disponibilidad pre-sináptica de monoaminas al inhibirse su metabolización).

Las monoaminas se sintetizan en las neuronas pre-sinápticas a partir de aminoácidos (la serotonina a partir del L-triptófano por la enzima triptófano-hidroxialsa; la noradrenalina a partir de la L-tirosina por la enzima L-tirosina-hidroxilasa). Una mutación de cualquiera de estas enzimas da lugar a una disminución de la síntesis de estos neurotransmisores; y, en consecuencia, una menor biodisponibilidad en las neuronas pre-sinápticas (3^er mecanismo: hasta ahora no hay fármacos antidepresivos que solventen la pérdida de actividad de estas enzimas mutadas).

Dos observaciones experimentales dan cuenta de la importancia del metabolismo neuronal de las monoaminas en la depresión:

     Un estudio usando tomografía de emisión de positrones ha observado una disminución del 30% de la actividad de la isoforma cerebral de la enzima Triptófano-hidroxilasa en pacientes con depresión.

     Un estudio determinó las concentraciones de metabolitos de monoaminas en la vena yugular interna y en la arteria braquial, observándose una menor producción de metabolitos derivados de la noradrenalina en pacientes con diagnóstico de depresión en relación al grupo control.

Es posible desencadenar experimentalmente depleción de serotonina y noradrenalina.

1.      En el caso de la serotonina, se debe administrar una bebida conteniendo todos los aminoácidos, excepto triptófano. Esta bebida estimula la síntesis hepática de proteínas. Dado que la bebida carece de triptófano, este aminoácido debe ser extraído de las reservas corporales, incluidas las reservas cerebrales. Se debe considerar que la hidroxilación del triptófano (reacción catalizada por la triptófano-hidroxilasa) es la etapa limitante en la síntesis cerebral de serotonina. Esta bebida no desencadena depresión en personas sanas, pero da lugar a recaídas en aquellas cuya depresión ha sido controlada con un antidepresivo inhibidor de la re-captación de serotonina.

2.      La α-Metil-paratirosina inhibe la enzima tirosina-hidroxilasa, enzima alostérica que regula la síntesis de noradrenalina. Al igual que en ejemplo anterior, la administración de α-Metilparatirosina no desencadena depresión en personas no deprimidas, pero da lugar a recaída en pacientes controlados con un antidepresivo inhibidor de la re-captación de noradrenalina.

Estos experimentos justifican el papel crítico de serotonina y noradrenalina en la depresión, pero no son suficientes para explicar la causa de la enfermedad depresiva.

El receptor 5-HT_1B, localizado en la membrana pre-sináptica, regula la secreción de serotonina (retroalimentación). Este receptor debe estar acoplado a la proteína p11 para su funcionamiento correcto. Se ha observado una disminución de los niveles de proteína p11 en los análisis post-mortem de cerebros de personas con depresión.

El receptor 5-HT_1A se ubica tanto en la membrana pre-sináptica como post-sináptica. Diversos estudios han mostrado que la sensibilidad de este receptor (en sus dos ubicaciones, pre- y post-sináptica) está mermada en pacientes con depresión.

Por otra parte, el receptor α₂-adrenérgico (con una mayor densidad en las membranas de las neuronas pre-sinápticas), que modula la liberación de noradrenalina por las terminales pre-sinápticas, también tiene una sensibilidad alterada en pacientes con depresión.

Se han estudiado las rutas de señalización celular que se activan tras la interacción agonista entre los neurotransmisores (noradrenalina y serotonina) y los receptores post-sinápticos. Las dos rutas de señalización celular descritas son el sistema del fosfatidil-inositol, y el sistema del ARN_C (sistemas 2º mensajero). La actividad de ambos sistemas se halla disminuida en pacientes con depresión, como se ha observado en estudios post-mortem y otros realizados con técnicas de espectroscopia por resonancia magnética del córtex frontal en pacientes con diagnóstico de depresión.

Las proteínas G intermedian en la transmisión de señales desde los receptores post-sinápticos y los sistemas 2º mensajero (ver gráficos en las páginas siguientes). Estas proteínas G se han investigado en pacientes con depresión, tanto en estudios post-mortem como en células en sangre periférica. Sin embargo, la variabilidad de las proteínas G en distintas áreas cerebrales hace inviable determinar su papel preciso en los distintos modelos teóricos de enfermedad depresiva.

El factor de transcripción CRBE es el punto final de las rutas de señalización post-sinápticas antes comentadas. Diversos estudios han demostrado que un efecto a largo plazo de los tratamientos antidepresivos da lugar a un incremento de actividad de este Factor de transcripción; aumento que depende de manera estrecha del fármaco usado y dosis empleada. Un estudio post-mortem muestra que los niveles de CRBE y su forma fosforilada (fosfo-CRBE) en el córtex de pacientes deprimidos que no fueron tratados con antidepresivos son más bajos que los observados en las personas de grupos control.

Las anfetaminas y la cocaína dan lugar a un aumento de la secreción de monoaminas junto a una inhibición de su re-captación pre-sináptica, esto es, un incremento de la biodisponibilidad sináptica. El efecto de estas sustancias es inmediato. Sin embargo, la administración de estas sustancias a pacientes no mejora la sintomatología depresiva, sino que causa agitación. De hecho se está estudiando si la respuesta a una dosis de anfetamina puede ser usada para predecir la respuesta a un fármaco antidepresivo inhibidor de re-captación de monoaminas.

Otro neuroamina, la dopamina, juega un papel importante en la patología depresiva. Se concluye este hecho de tres observaciones: (1ª) la depresión que se manifiesta con frecuencia en pacientes con enfermedad de Parkinson (donde se observa una depleción de dopamina en los ganglios basales del cerebro); (2ª) el cuadro depresivo desencadenado por la administración de reserpina, que causa depleción generalizada de las neuroaminas dopamina, noradrenalina y serotonina; y (3º) el efecto inhibidor de la re-captación de dopamina causado por el antidepresivo Bupropion. Otro hallazgo circunstancial también apoya la implicación de la dopamina en la depresión: la observación de que Pramipexol, un agonista de los receptores dopaminérgicos, encuadrado en el armamentaria del tratamiento anti-parkinsoniano, también ejerce un moderado efecto antidepresivo.

La depresión puede estar causada por la alteración de uno, o varios, de los actores descritos, representados en la figura 1 (transmisión serotoninérgica) o figura 2 (transmisión noradrenérgica). A modo de resumen:

Triptófano-hidroxilasa cerebral Tirosina-hidroxilasa	Mutada (¯ actividad) Mutada (¯ actividad)
MAO (MonoAmino-Oxidasas)	­ actividad
Receptor 5-HT1B	Afinidad modificada
Receptor 5-HT1A	Afinidad modificada
Proteína p11	Menor actividad: modifica la afinidad del receptor 5-HT1B
Transportador de neuroaminas	¯ actividad (polimorfismo que determina la personalidad depresiva)
Receptor α2-adrenérgico	­ actividad
Proteínas G	Funcionamiento alterado
Factor transcripcional CRBE	Actividad reducida

Aproximadamente dos de cada tres casos de depresión responden a un incremento de la disponibilidad de neuroaminas, con independencia del mecanismo para su consecución. Pero el mecanismo de acción dependiente solo de la deficiencia de monoaminas no sirve para explicar uno de cada tres casos de depresión. Este hecho ha revalorizado la importancia del eje “hipotálamo ® hipófisis ® glándulas adrenales” y el efecto del estrés crónico como causante de muchos, si no todos, los cuadros clínicos de depresión.

ALTERACIÓN DEL EJE "HIPOTÁLAMO - HIPÓFISIS - GLANDULAS ADRENALES"

La corteza cerebral (córtex cerebral) es una fina capa de neuronas de pocos milímetros de grosor cuya actividad regula la mayoría de las demás funciones cerebrales, incluyendo la adaptación al estrés. Axones de neuronas de la corteza cerebral establecen sinapsis con neuronas del hipotálamo induciéndolas a segregar un péptido denominado “Hormona Liberadora de Corticotropina”. Este péptido alcanza una pequeña estructura muy próxima al hipotálamo, denominada hipófisis (glándula pituitaria) desencadenando la secreción de Corticotropina. Y esta hormona corticotrópica hipofisaria tiene tropismo por la corteza suprarrenal (se infiere de su nombre) estimulando a las células especializadas de la corteza suprarrenal para que sinteticen y segreguen Cortisol, que ejerce una serie de actividades fisiológicas que adaptan el metabolismo para afrontar situaciones de estrés crónico. [La secreción de Adrenalina, también por las glándulas adrenales, permite la adaptación del metabolismo ante una situación de estrés agudo].

El sistema se retroalimenta negativamente: el Cortisol inhibe tanto la secreción hipotalámica de la “Hormona Liberadora de Corticotropina” como la secreción hipofisaria de Corticotropina. (Ver figura 3).

Existe sólida evidencia de que tanto el Cortisol como la “Hormona Liberadora de Corticotropina” están involucrados en la depresión. Los pacientes con diagnóstico de depresión tienen elevadas concentraciones, tanto de Cortisol en plasma, como de “Hormona Liberadora de Corticotropina” en el fluido cerebroespinal.

Los adultos que han sufrido de modo crónico durante su infancia abuso físico, psíquico o sexual tienen valores elevados de “Hormona Liberadora de Corticotropina” en el fluido cerebroespinal. Un hallazgo similar se observa en roedores: cuando las crías son separadas de sus madres se comportan de modo inhibido en el test de “natación forzada”: dejan de nadar y se abandonan a su suerte. [El “test de natación forzada” representa un test clásico en la experimentación farmacológica de la depresión]. Los elevados niveles de “Hormona Liberadora de Corticotropina” disminuyen hasta normalizarse (tanto en roedores como en humanos) cuando se instaura tratamiento antidepresivo.

Por otra parte, concentraciones elevadas de monoaminas (noradrenalina, serotonina, dopamina) en las sinapsis, afectan la actividad del eje “hipotálamo ® hipófisis ® glándula adrenal”, revirtiendo los efectos a largo plazo de las elevadas concentraciones plasmáticas de Cortisol. Los dos modelos propuestos para la enfermedad depresiva no son excluyentes, como se ha escrito antes, sino que interrelacionan entre ellos.

La influencia que una mayor concentración de monoaminas tiene sobre los efectos del Cortisol (de modo más preciso, sobre el eje “hipotálamo ® hipófisis ® glándula adrenal”) sirve para explicar el efecto beneficioso de los medicamentos antidepresivos sobre una amplia variedad de situaciones psiquiátricas, tales como el pánico, el estrés post-traumático, bulimia (no sobre anorexia), síndrome pre-menstrual, y los cuadros obsesivo-compulsivos.

Los antagonistas del receptor hipofisario para la “Hormona Liberadora de Corticotropina” han mostrado actividad farmacológica antidepresiva en modelos experimentales animales, pero los ensayos clínicos preliminares en humanos no han dado los resultados predichos.

Se ha estudiado el Cortisol como potencial marcador bioquímico para el diagnóstico de la depresión. Sin embargo, no es útil para este fin por varias razones: de un lado, la secreción de Cortisol mantiene un ritmo circadiano; de otra parte, hay una gran variabilidad interindividual que da lugar a que los valores entre pacientes y controles se solapen, haciendo inviable su empleo como marcador bioquímico fiable y reproducible. No obstante, se considera que unas concentraciones nocturnas de Cortisol elevadas son patognomónicas de una enfermedad depresiva. Recordar que las concentraciones fisiológicas de Cortisol durante la noche son extremadamente bajas, siguiendo un ritmo circadiano.

Cada vez es más evidente que la respuesta fisiológica a una situación de estrés continuado, especialmente durante la infancia, conduce a un estado patológico clasificable como enfermedad depresiva. Así pues, el estrés puede ser causa de la depresión, pero también una consecuencia perversa de la enfermedad depresiva.

La depresión asociada a factores psicosociales adversos durante la infancia se vincula tanto a aspectos genéticos como ambientales (la víctima y el responsable del abuso comparten durante años un mismo ambiente social). No obstante, muchos cuadros clínicos de depresión no se asocian con situaciones psicosociales adversas. De hecho, muchos pacientes con depresión no tienen una mayor actividad del sistema “hipotálamo ® hipófisis ® suprarrenal”; mientras otros no muestran déficits de monoaminas cerebrales.

Desde siempre se ha dogmatizado que las neuronas no se dividen. Sin embargo, hay evidencias de que la neurogénesis ocurre más allá de la etapa embrionaria en diversas áreas cerebrales, sobre todo en el hipocampo. Las elevadas concentraciones de Cortisol, al igual que otros glucocorticoides, disminuyen la neurogénesis. Se ha querido ver en este hallazgo la justificación de la disminución del tamaño del hipocampo observada en pacientes con depresión (estudios con técnicas de imagen cerebral). Estos cambios, unidos a la atrofia de algunas áreas cerebrales (análisis post-mortem), concuerdan con los detectados en pacientes con enfermedad de Cushing, si bien la elevación de las concentraciones plasmática de Cortisol en estos pacientes es mucho mayor que la observada en pacientes con enfermedad de Cushing.

El “Factor Neurotrófico Cerebral” (BDNF, de Brain-Derived Neurotrophic Factor) es un péptido con funciones críticas en el crecimiento de los axones, la supervivencia de las neuronas y la plasticidad sináptica. Su concentración disminuye al incrementarse la de Cortisol. En un estudio post-mortem entre personas que fallecieron por suicidio se observó una baja concentración de BDNF en el hipocampo. Por el contrario, los tratamientos antidepresivos (terapia electro-convulsiva y farmacoterapia) elevan las concentraciones de BDNF y de otros péptidos neurotróficos. Otro estudio mostró un menor tamaño del hipocampo entre pacientes con depresión portadoras del alelo BDNF-met166 (mutación en el aminoácido metionina sito en la posición 166 del BDNF). Estos hallazgos son representativos de un conjunto de investigaciones que vinculan al BDNF con el estrés, la neurogénesis, la atrofia del hipocampo y la depresión. Sin embargo, algunos descubrimientos amplían la asociación entre BDNF y depresión, haciéndola extensiva a una relación entre BDNF y múltiples patologías psiquiátricas.

Muchos estudiosos han propuesto que la farmacoterapia antidepresiva incrementa el número de sinapsis permitiendo un procesamiento más eficaz de las aferencias ambientales, con una mejora general de los procesos cognitivos, con independencia de los mecanismos bioquímicos subyacentes.

Diversos estudios epidemiológicos ponen de manifiesto una asociación entre depresión y, morbilidad y mortalidad cardiovascular. En algunos casos la depresión precede a la enfermedad cardiovascular; y otras veces ésta antecede a aquella. Existen dos marcadores bioquímicos que relacionan  depresión y enfermedad cardiovascular: ácidos grasos tri-insaturados y homocisteína.

La concentración elevada de Cortisol en plasma, muy común en pacientes deprimidos (ver antes), eleva la grasa visceral, muy relacionada a su vez con un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria. Son muy comunes los cuadros depresivos en pacientes con oclusión de las arterias coronarias. Las células endoteliales juegan un trascendente papel en la neurogénesis cerebral: estas células sintetizan y segregan BDNF. Se podría inferir que tanto la depresión como la enfermedad cardiovascular son resultado de una patología endotelial. Dos hechos apoyan esta observación: de una parte, tanto en la depresión como en la enfermedad cardiovascular se observan signos de inflamación; y, de otra parte, el ejercicio físico moderado tiene un efecto protector frente a la depresión.

Las dos teorías propuestas no son excluyentes. Antes al contrario, formarían parte de un marco conceptual más complejo de la enfermedad depresiva, con numerosas lagunas todavía ocultas a la investigación.

Bajo el concepto de enfermedad depresiva encuadramos probablemente un sinfín de patologías con solo algunos aspectos en común. Se han descubierto algunas propiedades de fármacos que han mostrado eficacia en esta patología. Y, a partir de su estudio, inferimos la posible causa de la enfermedad a escala bioquímica. Pero el proceso es, a todas luces, mucho más complejo. Por suerte no necesitamos conocer en profundidad los mecanismos de la enfermedad para hallar tratamientos suficientemente eficaces. Sin embargo, una comprensión más profunda y, sobre todo, la elaboración de un refinado modelo conceptual ayudarán a diseñar medicamentos más eficaces y específicos.

El conocimiento de algunas consideraciones de tipo general puede resultar útil. Así, por ejemplo, los pacientes adultos y ancianos con depresión pueden tener alguna patología cardiovascular; y el origen de ambos cuadros clínicos podría tener su origen en una disfunción de las células endoteliales. Por el contrario, en los pacientes adolescentes o adultos jóvenes la enfermedad depresiva grave no causada por experiencias traumáticas durante la infancia puede tener un gran componente genético y estar asociada a fases maníacas, es decir, manifestarse como una enfermedad maníaco-depresiva.

Hay que diferenciar así mismo la enfermedad depresiva aguda de la depresión crónica, siendo esta última mucho más perniciosa y caracterizada por un declinar lento y progresivo, tal vez irreversible, de las funciones cognitivas.

Zaragoza, a 6 de octubre de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria