CARFILZOMIB: NUEVO FÁRMACO PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE

Revisión de Carfilzomib, un inhibidor del sistema proteosómico celular, el principal sistema de desguace de las proteínas. El desentrañamiento de la estructura y mecanismo de acción proteosómico representó un hito científico merecedor de la concesión del Premio Nobel de Química a sus descubridores, Aaron Ciechanover, Avram  Hershiko e Irwin Rose, en el año 2004.

Carfilzomib representa un progreso en relación a Bortezomib en varios aspectos: especificidad de acción, irreversibilidad de la inhibición del sistema proteosómico, menor incidencia (según los estudios iniciales) de neuropatía periférica; y, principalmente, eficacia clínica en pacientes que, bien son refractarios, o han recaído tras un tratamiento con Bortezomib.

Carfilzomib está indicado bien en régimen de monoterapia, o incluido en protocolos de tratamiento más complejos.

Carfilzomib parece representar un avance para el tratamiento de los estadios más complejos del mieloma múltiple.

El mieloma múltiple es un tipo de cáncer de los leucocitos productores de anticuerpos. Otras denominaciones homónimas de la patología son: enfermedad de Kahler, mielomatosis y mieloma de células plasmáticas. En el resto del artículo mantendré la denominación más usual, esto es, mieloma múltiple.

En la imagen microscópica de un corte tisular de médula ósea, las células malignas aparecen resaltadas por la tinción azul.

Las células disponen de dos mecanismos para la degradación de proteínas: la actividad de los lisosomas, y el sistema proteosómico ligado a la ubiquitina ⁽¹⁾. La homeostasia proteínica es imprescindible para el óptimo funcionamiento del complejo engranaje de la maquinaria celular.

Es fácil inferir de lo anterior que la inhibición de alguno de estos sistemas de depuración proteica afectará a trascendentes funciones celulares, desde la transducción de señales (vías de señalización celular ^[2]) a la apoptosis (muerte celular programada).

Las células neoplásicas manifiestan una susceptibilidad especial al sistema proteosómico de degradación celular ^(3,4,5,6).

El desciframiento del mecanismo proteosómico de degradación de proteínas se hizo merecedor de la concesión del Premio Nobel de Química en el año 2004 a tres investigadores, Aaron Ciechanover, Avram Hershiko e Irwin Rose por “discovery of ubiquitin-mediated protein degradation”.

Para que una proteína sea reconocida por el proteosoma (complejo proteico proteosómico), debe unirse previamente a varios monómeros de un polipéptido de 76 aminoácidos, denominado ubiquitina (denominación que hace referencia a su ubicuidad en todas las estirpes celulares). La proteína que se va a degradar debe unirse a no menos de 4 monómeros de ubiquitina para que el sistema proteosómico pueda llevar a cabo su clivaje hasta pequeños péptidos, lo cuales son hidrolizados hasta aminoácidos libres por peptidasas inespecíficas citosólicas.

La conformación del sistema proteosómico remeda un tubo de desguace (figura 2). En la primera parte [subunidad proteosómica 19S], la proteína (marcada por la unión covalente de varias ubiquitinas) pierde su conformación, manteniendo su estructura primaria (secuencia de aminoácidos). La proteína desnaturalizada entra en el núcleo del sistema proteosómico [la subunidad proteosómica 20S, formada por tres dominios: β5 (chymotrypsin-like), β2 (trypsin-like), y β1 (caspase-like)]. La parte final del sistema proteosómico (“túnel de desguace”) está constituido por otra subunidad 19S.

De todas las subunidades del sistema proteosómico, la β5 (chymotrypsin-like) es la más susceptible a la inactivación farmacológica ^(7,8).

El inmunoproteosoma (20Si) es un tipo de proteosoma localizado en monocitos y linfocitos. Cuando el TNFα (Factor de Necrosis Tumoral tipo α) o el interferón-γ interactúan con el inmunoproteosoma se producen una serie de cambios: las subunidades β5, β2 y β1 son sustituidas respectivamente por β5i (también conocido como LMP7, acrónimo de Low Molecular Polypeptide 7), β2i (designado con el acrónimo MECL1, de Multicatalytic Endopeptidase Complex 1), y β1i (LMP2, de Low Molecular Polypeptide 2).

La expresión del inmunoproteosoma, de manera preferente al proteosoma, se ha observado en mieloma múltiple.

Bortezomib y Carfilzomib inhiben la actividad proteosómica de modo inespecífico, sin discriminar el inmunoproteosoma.

Carfilzomib es un análogo estructural de epoxomicina-3, un subproducto de la actividad microbiana, en la que se observó actividad antitumoral consecuencia de la inhibición sobre la actividad proteosómica ^(9,10).

Carfilzomib inhibe de manera selectiva tanto la actividad de la subunidad β5 (del proteosoma) como la actividad β5i (o: LMP7) del inmunoproteosoma. La inhibición de estas subunidades es irreversible, por lo que la restauración de la actividad proteosómica requiere la síntesis de nuevas subunidades proteicas. En esto se diferencia de Bortezomib ⁽¹¹⁾, cuya inhibición de las mismas subunidades del complejo proteosómico es lentamente reversible.

El radical epoxibutano de Carfilzomib muestra una elevada especificidad por el aminoácido treonina del extremo amino-terminal de los sitios catalíticos, con muy limitada actividad sobre las serina-proteasas. En cambio, Bortezomib reacciona de manera preferente con las serinas de diversas proteasas, tales como la ya citada “chymotrypsin-like” (β5); pero también otras como catepsinas A y G, elastasa y quimasa ^(12,13).

Siguiendo la administración IV Bolus, Carfilzomib desaparece rápidamente del compartimento plasmático, con una vida plasmática media de 15 minutos (estudios experimentales en ratas); y de 7,5 minutos (estudios experimentales en monos) ⁽¹⁴⁾.

A pesar de su rápido aclaramiento plasmático, Carfilzomib da lugar a una inhibición prolongada de la subunidad 20S del proteosoma en todos los tejidos, excepto en el cerebro.

La determinación de la cinética de Carfilzomib se estableció en base a uno de los dos siguientes protocolos de administración: (1º) cinco días de tratamiento, seguidos por nueve días de descanso (wash-out); o bien, administración los días 1º y 4º, seguidos por nueve días de wash-out. La administración de dosis que daban lugar a una inhibición ≥80% de la actividad proteosómica fueron bien toleradas por los pacientes ⁽¹¹⁾. Se notificó trombocitopenia transitoria, pero no hubo variación del recuento de linfocitos y neutrófilos.

La recuperación de la actividad proteosómica siguiendo la administración de dosis únicas fue indistinta de la observada tras la administración de cinco dosis consecutivas (1^er protocolo de tratamiento).

Las observaciones anteriores fueron determinantes para el diseño del primer estudio fase I de dosis crecientes. En este primer ensayo clínico, O’Connor et al ⁽¹⁵⁾, se seleccionaron 29 pacientes con alguna de las patologías siguientes: mieloma múltiple refractario o recidivante, linfomas (Hodgkin y no-Hodgkin) y macroglobulinemia de Waldenstrom.

Todos los pacientes eran tratados durante cinco días consecutivos, seguidos por nueve días sin tratamiento, hasta completar el ciclo de catorce días. Las dosis de los distintos brazos del estudio fueron las siguientes:

·         1,2mg/m²

·         2,4mg/m²

·         4,6mg/m²

·         8,4mg/m²

·         11,0mg/m²

·         15,0mg/m²

·         20,0mg/m² (dosis máxima)

 No se notificó toxicidad dosis-limitante en el rango de dosis 1,2mg/m² ↔ 15,0mg/m². Con la dosis máxima (20,0mg/m²), se observó neutropenia febril grado 3, y trombocitopenia grado 4 (dos pacientes del grupo de cinco estudiados). Así pues, la dosis máxima aceptada se estableció en 15,0mg/m².

La actividad antitumoral resultó evidente a dosis >11mg/m².

La concentración máxima (C_MÁX) a la dosis de 15,0mg/m² fue de 325,9ng/ml [rango: 83,7ng/ml↔620ng/ml], T_MÁX (tiempo hasta lograr las concentraciones máximas) era 5,8 minutos [rango: 5↔7], Área Bajo la Curva (AUC, Area Under Curve) de 9.728ng/ml x hora [rango: 1.616ng/ml x hora ↔ 28.426ng/ml x hora], T_1/2 (Vida Plasmática Media) de 28,9minutos [6,8minutos ↔ 95,5minutos,], Aclaramiento Sistémico (Clearance) fue 7.054ml/minuto [rango: 950ml/minuto ↔ 18.511ml/minuto], vía renal y biliar; y el Volumen Aparente de Distribución (V_D) fue 942L [.

C_MÁX y AUC se incrementan con la dosis administrada, pero siguiendo una función matemática compleja.

Los efectos adversos notificados en el curso de este estudio clínico fueron: fatiga leve a moderada (14 pacientes, 48%), náusea (pacientes, 48%), diarrea (10 pacientes, 35%), disnea (8 pacientes, 28%), pirexia (10 pacientes, 28%), hipostesia (8 pacientes, 28%), cefalea (7 pacientes, 24%), estreñimiento (6 pacientes, 21%), edema periférico y edema (7 pacientes, 24%).

El 48% (14 pacientes) experimentaron toxicidad grado 3; pero ningún paciente sufrió neuropatía periférica grados 3↔4, a pesar de que algunas personas incluidas en el estudio tenían neuropatía antes de iniciar el ensayo. Esta información permitió determinar baja incidencia de neuropatía con Carfilzomib, sobre todo en relación a Bortezomib.

La valoración farmacodinámica de este estudio mostró  que siguiendo la primera dosis de 11mg/m² de Carfilzomib ya se hizo evidente la inhibición dosis-dependiente de la actividad quimiotripsina (chymotrypsin-like) de la subunidad proteosómica 20S, en sangre completa y en células mononucleares de sangre periférica.

El efecto de inhibición se acumula durante desde el primero al quinto día de administración de Carfilzomib. La actividad proteosómica recuperó sus valores normales durante los 9 días siguientes a los cinco días de tratamiento. Esta recuperación fue completa en células mononucleares periféricas, pero solo parcial en sangre completa, debido a la incapacidad de los eritrocitos de sintetizar nuevo proteosoma.

Al objeto de evaluar las diferencias entre la administración de Carfilzomib IV Bolus y la perfusión intravenosa intermitente (30 minutos), se planteó el estudio Ib/II (PX-171-007) dirigido por Rosen et al ^(16,17). Se incluyeron pacientes con tumores sólidos metastásicos que no habían respondido a dos tratamientos anteriores. Carfilzomib fue inyectado (IV Bolus) los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16, en 12 ciclos de 28 días cada uno. Durante el primer ciclo, la dosis administrada el 1^er día fue 20mg/m²; de 27mg/m², el 2º día; y 36mg/m² el día 8 (dosis máxima mantenida el resto de días de tratamiento).

Finalmente se seleccionó la dosis de 20mg/m² para iniciar el ensayo clínico fase II.

Se incluyeron catorce pacientes en el brazo de estudio fase I tratados con inyecciones directas (IV Bolus) de Carfilzomib; veinte pacientes fueron asignados a recibir Carfilzomib en infusión intravenosa; y 65 pacientes en el estudio fase II con los diagnósticos siguientes: cáncer pulmonar de células pequeñas (12 pacientes), cáncer pulmonar de células no-pequeñas (17 pacientes), carcinoma ovárico (16 mujeres), cáncer renal (10 pacientes), y otras neoplasias (24 pacientes, incluyendo un subgrupo de pacientes con mieloma múltiple). Se lograron respuestas parciales en pacientes con mieloma múltiple, cáncer renal o cáncer pulmonar de células no-pequeñas. La enfermedad se estabilizó (dejó de progresar) durante al menos 16 semanas en pacientes con mesotelioma, cáncer ovárico, renal, cervical, endometrial y pulmonar (tanto de células pequeñas como no-pequeñas).

La baja (prácticamente nula) incidencia de neuropatía confirmó los resultados de estudios previos ⁽¹⁷⁾, incluso a la dosis más elevada (36mg/m² el día 8, del ciclo de tratamiento).

Los estudios referidos confirmaron la eficacia y tolerancia de Carfilzomib con independencia de las condiciones de inyección (IV Bolus vs infusión IV).

Un segundo ensayo fase II (PX-171-002) ⁽¹⁸⁾ evaluó la administración en días consecutivos (días 1º y 2º; 8º y 9º; y, 15º y 16º) cada 28 días, durante tres ciclos de tratamiento. Carfilzomib se administró en un rango variable de dosis (de 1,2mg/m² a 27mg/m²). Este estudio (PX-171-002) involucró a 37 pacientes con linfoma (refractario o recidivante) o mieloma múltiple.

Los resultados mostraron que la dosis mínima efectiva fue de 15mg/m², consiguiéndose inhibición proteosómica superior al 80%, unida a excelente tolerancia.

La respuesta favorable se sostuvo durante intervalos de 134 días ↔ 392 días, incluyendo a pacientes que habían recaído tras una respuesta inicial a Bortezomib, Talidomida, Lenalidomida y/o trasplante de médula ósea.

Los estudios in vitro llevados a cabo en diversos cultivos celulares (mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, linfoma no-Hodgkin de células B, y adenocarcinomas de colon y recto, pancreático o pulmonar) han evidenciado que Carfilzomib da lugar a la interrupción del ciclo celular y la consiguiente apoptosis.

Se comentan a continuación cuatro estudios sobre la actividad in vitro de Carfilzomib:

a)     Estudio de Demo et al ⁽¹¹⁾ sobre la citotoxicidad de Carfilzomib en relación a Bortezomib en dos tipos de cultivos celulares: células de tumores hematológicos y células de tumores sólidos.

b)     Estudio de Kuhn et al ⁽¹⁹⁾ sobre la potencia y especificidad con que Carfilzomib inhibe la subunidad β5 (chymotrypsin-like) del proteosoma.

c)      Estudio de Suzuki et al ⁽²⁰⁾ acerca de la eficacia de Carfilzomib en cultivos de células de adenocarcinoma de colon y recto humanos resistentes a Bortezomib.

d)     Estudio de Trudel et al ⁽²¹⁾ para valorar la inhibición por Carfilzomib de los cultivos de células mononucleares de sangre periférica como marcador subrogado de la inhibición proteosómica.

En el estudio citado en primer lugar (a) Carfilzomib se mostró más citotóxico que Bortezomib tras una breve exposición al fármaco de los cultivos celulares de tumores hematológicos; mientras los cultivos de tumores sólidos y los de células no-malignizadas se mostraron insensibles, tanto a Carfilzomib como a Bortezomib. No se observaron diferencias en el tiempo de latencia para la inhibición proteosómica entre Carfilzomib y Bortezomib, de lo que se infiere que la mayor citotoxicidad a Carfilzomib no cabe achacarla a una exposición más temprana al fármaco. Cuando el tiempo de exposición a Carfilzomib es más prolongado (de 1 hora a 6 horas), se observa, como cabe esperar, un grado mayor de citotoxicidad y un aumento del tiempo para la recuperación de la actividad proteosómica.

En el segundo estudio referenciado (b) Carfilzomib inhibió de manera potente y específica la subunidad β5 (chymotrypsin-like) del complejo proteosómico. Como consecuencia se observa una acumulación de sustratos “ubiquitinados” que se hallan en espera de ser degradados por el complejo proteosómico. Los autores también demostraron la inhibición por Carfilzomib de diversas líneas celulares (ANBL-6, KAS-6, RPMI-8226 y U266), las dos primeras dependientes de la interleucina-6; y las dos últimas independientes de la interleucina-6. La inhibición de estos tipos de cultivos celulares se correlacionó de modo cuasi-lineal con la concentración y tiempo de exposición al fármaco. El efecto antiproliferativo fue mayor en cuanto se usaron células procedentes de pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente con Bortezomib (muestras procedentes de pacientes naïve). Carfilzomib se mostró activo incluso en cultivos de celulares de mieloma múltiple (primarios o secundarios) que eran refractarios a la adición de Bortezomib.

En el tercer estudio (c), se expusieron células procedentes de adenocarcinoma humano de colon y recto a Bortezomib. En los cultivos celulares resistentes a Bortezomib, la actividad proteosómica era entre 7 veces y 11 veces superior a la observada en los cultivos sensibles al fármaco (Bortezomib). Carfilzomib dio lugar a la inhibición prolongada de la actividad proteosómica, tanto en los cultivos sensibles a Bortezomib como en los Bortezomib-resistentes. La resistencia de algunas células de mieloma múltiple a Bortezomib radica en una mutación localizada en la subunidad β5 del proteosoma, más concretamente “Arginina24-Cisteína”. Esta mutación es primordial para el ensamblaje correcto del complejo proteosómico; y es la mutación más frecuente en los pacientes con mieloma múltiple resistentes a Bortezomib ⁽²²⁾ .Los autores también han identificado otra mutación que, aunque menos frecuente, también es responsable de una rápida recuperación de la actividad proteosómica en los pacientes tratados con Bortezomib: se trata de la mutación LMP7 (acrónimo de Low Molecular Polypeptide 7). Carfilzomib da lugar a la inhibición irreversible de la actividad enzimática del proteosoma en cultivos celulares con cualquiera de los dos tipos de mutaciones citadas.

Estos estudios preclínicos in vitro ponen de relieve que Carfilzomib da lugar a la apoptosis tanto en pacientes naïve como en pacientes tratados previamente con Bortezomib.

En el cuarto estudio (d) los autores emplearon un doble ensayo (con sustrato flurogénico para la actividad β5; e inmunoadsorción para cuantificar la actividad β5, LMP7 y MECL1) con el que compararon la vulnerabilidad de la actividad proteosómica de las células de la médula ósea y de las células mononucleares de sangre periférica. El estudio confirmó que la inhibición de la actividad proteosómica en las células mononucleares obtenidas de los capilares es un excelente marcador de la inhibición de las células del mieloma múltiple, células que derivan de la médula ósea.

A concentraciones en el rango 10^-1↔10⁺² nmol/L, Carfilzomib ⁽²³⁾, al igual que Bortezomib, inhibe la proliferación de colonias leucémicas mielógenas, bien dependientes de secreción autocrina o de citoquinas externas al cultivo celular. Carfilzomib incrementó la apoptosis; y, por consiguiente, disminuyó la proliferación y la viabilidad de las células tumorales. Además de Carfilzomib, los cultivos celulares también fueron expuestos a Idarrubicina y Citarabina. Estas observaciones evidencian el amplio espectro antitumoral de Carfilzomib frente a diversas neoplasias hematológicas, más allá del mieloma múltiple.

Un estudio dirigido por Dasmahapatra ⁽²⁴⁾ advirtió que Vorinostat, un inhibidor de la enzima “histona-desacetilasa”, aumentaba la actividad de Carfilzomib en linfoma de células B, tanto sensibles, como refractarias al tratamiento con Bortezomib.

El complejo mecanismo de acción compromete varios procesos: injuria mitocondrial, activación de las caspasas y apoptosis mediada por la activación de la quinasa asociada al mitógeno p38. También se observó la abrogación de la activación del Factor nuclear ĸ-B (que intermedia en la inhibición de la histona-desacetilasa), la inactivación AKT, y la acetilación de Ku70. Todas estas modificaciones bioquímicas contribuyen a la actividad sinérgica. Aun cuando estos procesos sinérgicos no se han estudiado hasta la fecha, la posibilidad de sinergia entre Carfilzomib e “inhibidores de la histona-desacetilasa” abre nuevas posibilidades terapéuticas.

Demo et al. ⁽¹¹⁾ demostraron que Carfilzomib inducía apoptosis en modelos de xenotrasplantes humanos de linfoma de células B, cáncer de colon y recto y linfoma de Burkitt. Se valoraron distintos protocolos de tratamiento. Los mejores resultados se lograban cuando Carfilzomib se administraba en ciclos de dos días consecutivos. Y ello a pesar de que esta forma de proceder daba lugar a la mayor inhibición de la actividad proteosómica (>80%) en la mayoría de los tejidos que, sin embargo, era bien tolerada Este esquema de tratamiento se eligió para realizar los estudios clínicos fase I.

Un estudio abierto (open-label, en el argot estadístico) y multicéntrico mostró excelentes resultados cuando se administró Carfilzomib en régimen de monoterapia a pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario ⁽²⁵⁾ .En este estudio 46 pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple, cuya enfermedad había repuntado tras tratamientos previos, fueron tratados con dosis intravenosas de 20mg/m² de Carfilzomib los días 1º y 2º, 8º y 9º, 15º y 16º, cada 28 días, hasta un máximo de 12 ciclos. Todos los pacientes eran recidivantes, habiendo sido tratados con antraciclinas y/o agentes alquilantes. El número promedio de ciclos de tratamiento con estos fármacos quimioterápicos fue de 5 [rango: 2↔15]. El 83% de los pacientes habían sido sometidos a trasplante de médula ósea. Los pacientes recibieron un promedio de tres ciclos de Carfilzomib, según el protocolo antes indicado. La eficacia clínica se definió como una respuesta igual o superior a la mínima esperada. Resultados: 10 pacientes (26%) lograron una respuesta igual o superior a la mínima (criterio de eficacia clínica). Ningún paciente logró una completa remisión de su proceso neoplásico. Cinco pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento con Bortezomib consiguieron una respuesta parcial. El tiempo promedio hasta la progresión de la enfermedad fue de 6,2meses; y la duración media de la respuesta fue de 7,4 meses.

El tiempo promedio hasta la progresión de la enfermedad fue similar al observado con Bortezomib en los estudios clínicos SUMMIT y APEX.

En el estudio con Carfilzomib, el 10% de los pacientes incluidos en el estudio completaron los 12 ciclos de tratamiento (máximo previsto).

Por lo que respecta a los efectos adversos, una primera estimación porcentual es la siguiente:

      Neuropatía periférica (<10%).

      Fatiga (65%).

      Anemia (65%).

      Trombocitopenia (46%).

      Neutropenia (20%).

      Náusea (37%).

      Infecciones respiratorias del tracto superior (37%).

      Diarrea (33%).

      ­ Creatinina en suero (33%) (no siempre relacionada con el tratamiento con Carfilzomib).

      Fracaso renal agudo (aproximadamente 9%, en algunos casos debido a lisis tumoral y no tanto a nefrotoxicidad del Carfilzomib).

Este primer estudio fase II (IIa) constató la eficacia de Carfilzomib, administrado en régimen de monoterapia, a pacientes con mieloma múltiple resistentes a Bortezomib y con un historial de tratamientos previos.

Los resultados del estudio citado condujeron a un segundo ensayo, también fase II, dirigido por el Multiple Myeloma Research Consortium. Este estudio, denominado PX-171-003-AI, incluyó a 266 pacientes con mieloma múltiple refractario, que habían recibido al menos dos tratamientos previos que incluyesen Bortezomib, Talidomida (o Lenalidomida) y un fármaco alquilante. La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio se habían mostrado refractarios a, como mínimo, dos tratamientos previos que incluyesen Bortezomib.

Tratamiento:

1º.   Ciclo 1 de 28 días: Carfilzomib (20mg/m²) los días 1º y 2º, 8º y 9º, 15º y 16º.

2º.   Ciclo 2º, y siguientes, hasta un máximo de 12 ciclos: Carfilzomib en dosis crecientes, hasta una dosis máxima de 27mg/m² (ciclo 12º), manteniendo idéntico esquema de administración en todos los ciclos.

Criterio: índice de respuesta clínica global (no progresión del tumor).

Resultados: Se logró la respuesta global en el 24% de los pacientes, con una duración media de la respuesta de 7,4 meses [rango: 6,2↔10,3 meses]. De modo más pormenorizado: 1 respuesta completa (0,4%); 12 respuestas parciales catalogadas de excelentes (4,7%); 48 respuestas parciales (19%); y 32 respuestas definidas como mínimas (12%) –estas últimas no se consideraron en el 24% de respuesta global. Además, 83 pacientes (32%) frenaron la progresión de su enfermedad durante al menos 6 semanas.

Un 11% de los pacientes completaron los 12 ciclos de tratamiento previstos al comienzo del estudio.

Los efectos adversos descritos con más frecuencia fueron de tipo hematológico [trombocitopenia (22%), anemia (20%), linfopenia (10%), neumonía (8%), neutropenia (8%), fatiga (7%), hiponatremia (5%) e hipercalcemia (5%)]. Aun cuando algunos pacientes tenían neuropatías diversas al inicio del tratamiento, la aparición de nuevas neuropatías o el agravamiento de las ya existentes fue un aspecto adverso incidental e infrecuente (<1%).

Las conclusiones de este estudio fase II fueron que Carfilzomib en régimen de monoterapia puede dar lugar a respuestas duraderas incluso en pacientes que han fracasado a tratamientos previos con Bortezomib e inmunomoduladores. Otro aspecto importante fue que incluso pacientes con neuropatía de base toleraban el tratamiento con Carfilzomib con mínimo riesgo de exacerbación.

Un estudio paralelo (también fase II) multicéntrico, dirigido así mismo por Multiple Myeloma Research Consortium, se planteó para determinar la eficacia de Carfilzomib en pacientes que no han recibido Bortezomib con anterioridad (Bortezomib naïve). En este estudio se incluyeron dos brazos, uno con 54 pacientes y otro con 19 pacientes:

1º.   Carfilzomib (20mg/m²) los días 1º y 2º, 8º y 9º, 15º y 16º, durante 28 días x 12 ciclos (máximo) (grupo de 54 pacientes).

2º.   Carfilzomib con incremento de dosis en cada ciclo [desde 20mg/m² el 1^er ciclo hasta 27mg/m² el ciclo 12º], siguiendo el mismo protocolo de tratamiento dentro de cada ciclo.

En el 1^er brazo del estudio (20mg/m² de Carfilzomib durante todos los ciclos) el índice de respuesta global fue del 46% (25 de 54 pacientes). Los pacientes con respuesta global favorable (25) se distribuyeron como sigue: 1 respuesta global, 5 respuestas parciales muy buenas, y 19 respuestas parciales moderadas.

En el 2º brazo del estudio (dosis crecientes de Carfilzomib desde 20mg/m² hasta 27mg/m² en el ciclo 12º), el índice de respuesta global fue del 53%, con 1 respuesta parcial excelente y 9 respuestas parciales. La duración media de las respuestas fue 8,8 meses; y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 7,6 meses.

El patrón de efectos adversos semejó al de los estudios anteriores, incluyendo: fatiga (59%), náusea (41%), disnea (36%), anemia (29%), aumento de la creatinina (31%), e infecciones del tracto respiratorio superior (31%). La tolerancia de Carfilzomib se consideró excelente, en razón de que apenas fue necesaria la reducción de la dosis, incluso en pacientes con insuficiencia renal.

Los pacientes de este estudio se estratificaron en categorías de alto riesgo siguiendo las puntuaciones del modelo establecido por Eastern Cooperative Oncology Group, el perfil citogenético y la microglobulina β₂. En base a estos parámetros el índice de respuesta global se situó en el rango 41%↔54%, con la particularidad de la disminución de co-morbilidad asociada a la no exigencia de tratamiento esteroide.

Desde consideraciones bioquímicas, Carfilzomib, a diferencia de Bortezomib, da lugar a la inhibición irreversible del proteosoma, con una selectividad mayor sobre la subunidad tipo quimiotripsina (chymotrypsin-like); y una inhibición superior frente al inmunoproteosoma. Sin embargo, como suele suceder, no se conoce la traslación de estos hallazgos moleculares a los resultados clínicos.

Si bien existe amplia información sobre los efectos pleiotrópicos del Bortezomib (dipéptido del ácido borónico) sobre el entorno microscópico de la médula ósea y sobre las células de mieloma, no se dispone de un conocimiento análogo en relación al Carfilzomib.

Es muy probable que la falta de selectividad en la inhibición del proteosoma por Bortezomib sea la causa de la neuropatía, relativamente frecuente durante el tratamiento con este fármaco ⁽²⁶⁾.

Se está estudiando si la inhibición más específica de Carfilzomib sobre la subunidad 20S del inmunoproteosoma (20Si) en relación a la inhibición causada por la subunidad equivalente del proteosoma constitutivo, es la razón de la menor incidencia observada hasta ahora de neuropatía en los pacientes; además de justificar la eficacia mostrada por Carfilzomib en pacientes refractarios al tratamiento con Bortezomib.

En relación con otro inhibidor experimental del proteosoma (NPI-0052), Carfilzomib se muestra más potente y menos tóxico. Se justifica, teóricamente, en razón de que NPI-0052 inhibe no solo la subunidad 20S del proteosoma, sino otros dominios del conglomerado proteico con actividad caspasa y tripsina.

Se puede considerar, pues, que la inhibición diferencial en las distintas subunidades proteosómicas de estas sustancias (medicamentos unos [Bortezomib, Carfilzomib] y potencial fármaco otro [NPI-0052)]) dicta el patrón de toxicidad y determina la tolerancia, sin comprometer la eficacia.

Diversos estudios prospectivos (fase II) con Bortezomib ^{(27,28, 29, 30, 31, 32)} en pacientes con linfoma refractario o recidivante, han conseguido índices de respuesta parcial en el rango 29%↔50%; con índices de remisión completa entre un 4% y un 8%; y una duración (promedio) de respuesta de 10 meses de duración. Los efectos adversos observados en pacientes con linfoma fueron similares a los que se comunicaron y constataron durante el uso de Bortezomib para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. En la actualidad se está estudiando si se puede lograr una respuesta similar con Carfilzomib en pacientes con linfoma no-Hodgkin.

Las asociaciones de Bortezomib con otros fármacos han dado resultados favorables en pacientes con mieloma múltiple o refractario. Así, Bortezomib + Melfalán, o Bortezomib + Dexametasona, han mostrado respuestas favorables entre el 63% y el 70%, con índices de respuesta global en el rango 15%↔23% ^{(33, 34, 35)}.

Cuando Bortezomib se ha incluido en protocolos de triple terapia (vg “Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametasona”, “Bortezomib+Adriamicina+Dexametasona” o “Bortezomib+Lenalidomida+Dexametasona”), se han logrado índices de respuesta favorables en un rango muy amplio [51%↔82%], pero con índices de respuesta global en el rango habitual [15%↔27%] ^{(36, 37, 38, 39, 40, 41, 42)}.

Las combinaciones de Bortezomib con otros tres fármacos habituales en el mieloma múltiple (terapia cuádruple) han mostrado rangos de respuesta 67%↔92% (favorable), y 44%↔53% (respuesta global) ^{(43, 44, 45, 46)}.

Dos estudios ^{(47, 48)} han evidenciado que Carfilzomib se puede asociar con Lenalidomida y Dexametasona con respuestas favorables de 59%↔72%; y una respuesta global del 21%.

En la actualidad existen varias sustancias con actividad farmacológica inhibidora del proteosoma potencialmente útiles, si bien se trata de delimitar cuál será su indicación más concreta en función del patrón de inhibición de las distintas subunidades proteicas que conforman el complejo proteosómico. Así mismo se está valorando su utilidad potencial en otros escenarios clínicos además del mieloma y algunos tipos de linfomas.

Zangari et al ⁽⁴⁹⁾ han hallado que el incremento de los niveles de fosfatasa alcalina durante el tratamiento con Carfilzomib, se asocian con una respuesta al tratamiento más favorable. Estos incrementos se produjeron, casi siempre, durante el segundo ciclo de los tratamientos. Los aumentos de fosfatasa alcalina durante el segundo ciclo de tratamiento eran de 15U/L. No se detectaron incrementos de los niveles de fosfatasa alcalina en ningún paciente refractario al tratamiento. Se plantea la posibilidad de usar este parámetro bioquímico para evaluar la susceptibilidad del paciente al tratamiento con Carfilzomib más allá del primer ciclo de tratamiento.

Han transcurrido tres lustros desde que el equipo de investigación dirigido por Juian Adams consiguiese llevar a cabo la compleja síntesis de Bortezomib, y demostrase su actividad in vitro e in vivo en diversos modelos farmacodinámicos de cáncer humano.

Durante este mismo ínterin temporal, un conocimiento más pormenorizado del sistema “Ubiquitina-Proteosoma” ha hecho factible desarrollar fármacos cada vez más específicos frente las ligasas E3 ⁽⁵⁰⁾ de la compleja estructura de la Ubiquitina.

El progreso es importante, pero algunas cuestiones continúan sin resolverse. Por ejemplo: ¿es más adecuado desarrollar moléculas específicas para una determinada proteasa del complejo proteosómico, o tal vez sea mejor lograr la inhibición simultánea de diversas proteasas?; siguiendo un estricto criterio farmacodinámico, en un determinado escenario clínico, ¿es más importante tener en consideración la concentración máxima (C_MÁX) o el Área Bajo la Curva (AUC, de su acrónimo en inglés Area Under Curve) [que representa la cantidad total de fármaco absorbido]?.

No obstante éstas y otras cuestiones no resueltas, se puede concluir que Carfilzomib ocupará su lugar en el armamentaria farmacológico del tratamiento del mieloma múltiple (y tal vez en otros procesos neoplásicos), resolviendo aquellas situaciones clínicas donde los pacientes son refractarios o han recaído tras el tratamiento con Bortezomib, que continuará siendo el medicamento del primera elección. Además, la especificidad de acción sobre determinadas subunidades proteicas del proteosoma, parece soslayar la neuropatía periférica asociada a los tratamientos con Bortezomib.

Algunos ensayos clínicos en curso y la propia experiencia clínica hará posible encuadrar Carfilzomib en el tratamiento del mieloma múltiple refractario o recidivante, bien en régimen de monoterapia o integrado en protocolos de tratamiento más complejos.

1.      López Tricas, JM. Proteosoma. https://sites.google.com/a/info-farmacia.com/info-farmacia/bioquimica/proteosoma En: www.info-farmacia.com [consultado: enero, 2013].

2.      López Tricas, JM. Señalización celular. https://sites.google.com/a/info-farmacia.com/info-farmacia/bioquimica/senalizacion-celular  En: www.info-farmacia.com [consultado: enero, 2013].

3.      Adams J. The proteasome: A suitable antineoplastic target. Nat Rev Cancer. 2004; 4:349-60.

4.      Orlowski RZ, Kuhn DJ. Proteasome inhibitors in cancer therapy: Lessons from the first decade. Clin Cancer Res. 2008; 14: 1649-1657.

5.      McConkey DJ, Zhu K. Mechanisms of proteasome inhibitor action and resistence in cancer. Drug Resist Updat. 2008: 11: 164-179.

6.      Sterz J, Hahne JC, Lamottke B, et al. The potential of proteasome inhibitors in cancer therapy. Expert Opin Investig Drugs. 2008; 17: 879-885.

7.      Kisselev AF, Callard A, Goldberg AL. Importance of the different proteolytic sites of the proteasome and the efficacy of inhibitors varies with the protein substrate. J Biol Chem. 2006; 281: 8582-8590.

8.      Bennett MK, Kirk CJ. Development of proteasome inhibitors in oncology and autoimmune diseases. Current Opin Drug Discov Devel. 2008; 11: 616-625.

9.      Kastritis E, Zervas K, Symeonidis A, et al. Improved survival of patients with multiple mieloma after the introduction of novel agents and the applicability of the International Staging System (ISS): An analysis of the Greek Myeloma Study Group (GMSG). Leukemia. 2009; 23: 1152-1157.

10.  Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A Phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory mieloma. N Engl J Med. 2003; 348: 2609-2617.

11.  Demo SD, Kirk CJ, Aujay MA, et al. Anti-tumor activity of PR-171, a novel irreversible inhibitor of the proteosome. Cancer Res. 2007; 67: 6383-6391.

12.  Adams J, Behnke M, Chen S, et al. Potent and selective inhibitors of the proteasome: Dipeptidyl boronic acids. Bioorg Med Chem Lett. 1998; 8: 333-338.

13.  Dorsey BD, Iqbal M, Chatterjee S, et al. Discovery of a potent, selective, and orally active proteasome inhibitor for the treatment of cancer. J Med Chem. 2008; 51: 1068-1072.

14.  Kirk CJ, Benett MK, Buchlolz, TJ, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and anti-tumor efficacy of PR-171, a novel inhibitor of the 20S proteasome. Blood. 2005; 106: Abstr 609.

15.  O’Connor OA, Stewart AK, Vallone M, et al. A Phase I dose escalation study of the safety and pharmacokinetics of the novel proteasome inhibitor carfilzomib (PR-171) in patients with hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2009: 15: 7085-7091.

16.  Rosen PJ, Gordon M, Lee PN, et al. Phase II results of Study PX-171-007. A Phase Ib/II study of carfilzomib, a selective proteasome inhibitor, in patients with selected advanced metastasic solid tumors. J Clin Oncol. 2009; 27 Suppl: 3515.

17.  Lee P, Wong AF, Burris HA, et al. Uptaded results of a Phase Ib/II study of carfilzomib in patients with relapsed malignancies. J Clin Oncol. 2010; 28 (15 Suppl): 8147.

18.  Alsina M, Trudel S, Vallone M, et al. Phase I single agent antitumor activity of twice weekly consecutive dosing of the proteasome inhibitor carfilzomib (PR-171) in hematologic malignancies. Blood. 2007; 110 (Abstr 411).

19.  Khun DJ, Chen Q, Voorhees, et al. Potent activity of carfilzomib, a novel clinical irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathwaw, against pre-clinical models of multiple myeloma. Blood. 2007; 110: 3281-3290.

20.  Suzuki E, Demo S, Arastu-Kapur S, et al. Bortezomib resistant cell lines have increased proteasome levels but remain sensitive to carfilzomib. Blood. 2009; 114 (Abstract 2852).

21.  Trudel S, Lee S, Kirk CJ, et al. Inhibition of the proteasome in bone marrow derived CD138+ tumor cells following carfilzomib administration in relapsed and refractory myeloma patients. Blood. 2009; 114 (Abstract 1845).

22.  Wang L, Kumar S, Fridley BL, et al. Proteasome β subunit pharmacogenomics: Gene resequencing and functional genomics. Clin Cancer Res. 2008, 14: 3503.

23.  Stapnes C, Doskeland A, Hatfield K, et al. The proteasome inhibitors bortezomib and PR-171 have antiproliferative and proapoptotic effects on primary human acute myeloid leukemia cells. Br J Haematol. 2007; 136: 814-828.

24.  Dasmahapatra G, Lembersky D, Kramer L, et al. The pan-HDAC inhibitor Vorinostat potentiates the activity of the proteasome inhibitor Carfilzomib in human DLBCL cells in vitro and in vivo. Blood.  2003; 115: 4478-4487.

25.  Jagannath S, Vij R, Stevart K, et al. Final results of PX-171-003, part I of open-label, single arm, Phase II study of carfilzomib (CFZ) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2009; 27 (15 Suppl): 8504.

26.  Kuhn DJ, Hunsucker SA, Voorhees PM, et al. Targeted inhibition of the proteasome is a potent strategy against models of myeloma that overcome resistance to conventional drugs and nonspecific proteasome inhibitors. Blood. 2009; 113: 4667-4676.

27.  Goy A, Younes A, McLaughlin P, et al. Phase II study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2005; 23: 667-675.

28.  O’Connor OA, Wright J, Moskowitz C, et al. Phase II clinicall experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma and mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2005; 23: 676-684.

29.  Strauss SJ, Maharaj L, Hoare S, et al. Bortezomib therapy in patients with relapsed or refractory lymphoma: Potential correlation of in vitro sensitivity and tumor necrosis factor alpha response with clinical activity. J Clin Oncol. 2006; 24: 2105-2112.

30.  Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter Phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006; 24: 4867-4874.

31.  Belch A, Kouroukis, CT, Crump M, et al. A Phase II study of bortezomib in mantle cell lymphoma: The National Cancer Institute of Canada. Clinical Trials Group trial IND.150. Ann Oncol. 2007; 18: 116-121.

32.  Gerecitano J, Portlock C, Moskowitz C, et al. Phase II study of weekly bortezomib in mantle cell and folicular lymphoma. Br J Haematol. 2009; 146: 652-655.

33.  Berenson JR, Yang HH, Vescio RA, et al. Safety and efficacy of bortezomib and melphalan combination in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: Updated results of a Phase ½ study after longer follow-up. Ann Hematol. 2008; 87: 623-631.

34.  Popat R, Oakervee H, Williams C, et al. Bortezomib, low-dose intravenous melphalan, and dexamethasone for patients with relapsed multiple mieloma. Br J Haematol. 2009; 144: 887-894.

35.  Pineda-Roman M, Zangari M, van Rhee F, et al. VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma. Leukemia. 2008; 22: 1419-1427.

36.  Reece DE, Piza G, Trudel S, et al. A Phase I-II trial of bortezomib plus oral cyclophosphamide and prednisone for relapsed/refractory multiple mieloma. Blood. 2006; 108: Abstract 3536.

37.  Kropff M, Bisping G, Schuck E, et al. Bortezomib in combination with intermediate-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138: 330-337.

38.  Hajek R, Zahradova L, Gregora E, et al. The reduced intensity CVD régimen: A good option with well-balanced efficacy/toxicity ratio for elderly patients with por status performance. Blood. 2008; 112: Abstract 3699.

39.  Lee SS, Suh C, Kim BS, et al. Bortezomib, doxorubicin and dexamethasone (PAD) combination therapy followed by thalidomide and dexamethasone (TD) as a salvage treatment for relapsed multiple myeloma (MM): Preliminary analysis of efficacy and safety. Blood. 2007; 110: Abstract 2731.

40.  Palumbo A, Gay F, Bringhen S, et al. Bortezomib, doxorubicin and dexamethasone in advanced multiple myeloma. Ann Oncol. 2008; 19: 1160-1165.

41.  Richardson P, Jagannath S, Jakubowiak A, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed/refractory multiple mieloma (MM): Encouraging response rates and tolerability with correlation of outcome and adverse cytogenetics in a Phase II study. Blood. 2008; 112: Abstract 1742.

42.  Poenisch W, Bourgeois M, Wang SY, et al. Bortezomib in combination with bendamustine and prednisone in the treatment of patients with refractory/relapsed multiple myeloma. Blood. 2007; 110: Abstract 2723.

43.  Palumbo A, Ambrosini MT, Benevolo G, et al. Bortezomib, melphalan, prednisone, and thalidomide for relapsed multiple mieloma. Blood. 2007; 109: 2767-2772.

44.  Terpos E, Heath DJ, Zervas K, Dimopoulos MA. The effect of bortezomib monotherapy and bortezomib-based regimens on bone metabolism in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Paper presented at: Haematologica. 2007; 92: 133 [4^th International Workshop on Waldenstrom’s macroglobulinemia. Kos, Greece, 25-30/6/2007].

45.  Ciolli S, Leoni F, Casini C, Breschi C, Santini V, Bosi A. The addition of liposomal doxorubicin to bortezomib, thalidomide and dexamethasone significantly improves clinical outcome of advanced multiple mieloma. Br J Haematol. 2008; 141: 814-819.

46.  Kim YK, Lee JJ, Sohn SK, et al. Clinical efficacy of VEL-CDT (bortezomib, cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone) regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: A Phase II study. Blood. 2008; 112: Abstract 3693.

47.  Niesvizky R, Bensinger W, Wallone M, et al. PX-171-006: Phase Ib multicenter dose escalation study of carfilzomib plus lenalidomide and low-dose dexamethasone in relapsed and refractory MM: Preliminary results. J Clin Oncol. 2009; 27 (15 Suppl): 8514.

48.  Bensinger W, Wang M, Orlowski RZ, et al. Dose escalation study of carfilzomib plus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in relapsed and refractory MM. J Clin Oncol. 2010; 28 (15 Suppl): 8029.

49.  Zangari M, Polavaram L, Zhan F, et al. Alkaline phosphatase variation during carfilzomib treatment is associated to best response in multiple myeloma. Blood. 2009; 114: Astract 2895.

50.  Chen Q, Xie W, Kuhn DJ, et al. Targeting the p27 E3 ligase SCF ^SKP2 results in p27- and Skp2-mediated cell-cycle arrest and activation of autophagy. Blood. 2008; 111: 4690-4699.

Zaragoza, 25 de febrero de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Página web: www.info-farmacia.com

Zaragoza