Eritromicina, un antibiótico histórico

ERITROMICINA, UN ANTIBIÓTICO HISTÓRICO


La Eritromicina se aisló de un estreptomiceto (Streptomyces erythreus) del suelo de Iloilo, Filipinas en 1952. Fue el resultado de una investigación auspiciada por Eli Lilly & Company, logrado por Robert Bunch y James McGuire. Su compleja estructura química se desentrañó en 1956. Fue el primer representante de un grupo de antibióticos denominados macrólidos (macrolactonas cíclicas).

Es un antibiótico bacteriostático, pero in vitro, a concentraciones elevadas se comporta como bactericida; otro ejemplo de que la diferencia entre bacteriostático y bactericida es relativa.

Aun cuando las estructuras químicas de la Penicilina y Eritromicina no están relacionadas, su espectro antimicrobiano es similar. Este hecho justifica el uso de la Eritromicina como alternativa cuando los pacientes son alérgicos a la Penicilina (y demás antibióticos β-lactámicos). El uso principal de la Eritromicina son las infecciones respiratorias, dermatológicas y de tejidos blandos causadas por gérmenes Gram positivos.

La Eritromicina (base) es muy amarga, insoluble en agua e inestable en el medio ácido gástrico. Cuando se administra como base las concentraciones plasmáticas son muy erráticas; y, además, la descomposición en el jugo gástrico da lugar a náuseas y dolor epigástrico. He ahí la razón por la que se formula en forma de sal, éster o sal del éster:

         Eritromicina estearato (sal de Eritromicina)

         Eritromicina etil succinato (éster)

         Eritromicina estolato (éster)

         Eritromicina propionil éster lauril sulfato (sal de éster)

La sal del éster es mucho más resistente a la inactivación, pudiendo tomarse junto con alimento.

Con estas modificaciones químicas se logran concentraciones plasmáticas más estables y predecibles.

Microorganismos sensibles a la Eritromicina.-

         Bacterias Gram positivas: Staphylococcus aureus (incluidas las cepas productoras de β-lactamasas), Staph. epidermidis, Streptococcus pyogenes, Strep. pneumoniae y Strep. viridans.

         Bacterias Gram negativas: Neisseria meningitides, Haemophilus influenzae (incluyendo cepas resistentes a Ampicilina) y Bordetella pertussis.

         Treponema pallidum.

         Coxiella burnetti (causante de la fiebre Q).

         Tifus (causada por rickettias).

         Clamydia trachomatis (la Eritromicina y las tetraciclinas son los antibióticos de elección para las infecciones por clamidias).

         Mycoplasma pneumoniae, incluidas las cepas ureaplasma urealiticum).

         Mycobacterium tuberculosis.

Mecanismo de acción antibiótica.-

Eritromicina interfiere con la síntesis de proteínas en los ribosomas bacterianos (referencia bibliográfica: Godberg, I.H: Mode of action of antibiotics. Drugs affecting nucleic acids and protein synthesis. Amer. J. Med. 1965; 39: 772).

Eritromicina, al semejanza de los demás antibióticos macrólidos, se fija en la subunidad ribosómica 50S bloqueando la reacción de translocación, en la cual el ARNt se desplaza del sitio dador al sitio receptor para la construcción de la proteína. [Los ribosomas bacterianos son distintos a los humanos, por lo que el antibiótico no interfiere con la síntesis proteica en humanos].

El antibiótico Cloranfenicol también se une al ribosoma bacteriano 50S.

Muchas bacterias Gram negativas son resistentes a la Eritromicina porque el antibiótico no puede atravesar la pared celular, como se infiere del hecho de que las formas L de Proteus mirabilis (Gram negativa) que carecen de pared celular son susceptibles al antibiótico.

La resistencia bacteriana a los antibióticos macrólidos se cataloga en «disociada» o «doble».

La resistencia «disociada» (inducida) deriva de que un antibiótico macrólido a concentraciones sub-inhibidoras induce la síntesis de una enzima que disminuye la afinidad por el ribosoma de otros macrólidos a los que la cepa bacteriana es sensible.

Un segundo tipo de resistencia (denominada resistencia «doble» o constitutiva) también consecuencia de una diminución de la afinidad del antibiótico por el ribosoma, se adquiere por intermediación de plásmidos o transposones. Antiguamente se refería como resistencia «doble» porque afectaba a dos o más antibióticos macrólidos.

En la clínica, la Eritromicina se considera un antibiótico bacteriostático. Sin embargo, in vitro, se comporta como bacteriostático o bactericida en función de la concentración.

Relación entre la dosis y la concentración plasmática.-

         Eritromicina (base). Se formula con un recubrimiento que la proteja frente a la acidez gástrica, y retrase su disgregación hasta el duodeno.

         Eritromicina estearato. Resiste su paso por el estómago, hidrolizándose en el duodeno, donde se libera Eritromicina (base).

         Eritromicina estolalto. A diferencia del estearato [de Eritromicina] el estolato es ácido-resistente. Su biodisponibilidad es mejor que el estearato, logrando concentraciones máximas tres a cuatro veces más elevadas. Si bien su absorción es la mejor de todos los derivados de Eritromicina, tiene la desventaja de ser la más hepatotóxica (véase más adelante).

         Eritromicina etil succinato. Este éster se absorbe muy bien desde el tracto gastrointestinal, pero la presencia de alimento retrasa su absorción.

         Formulaciones de Eritromicina para administración parenteral. Una dosis única de 100mg de Eritromicina etil succinato por vía intramuscular da lugar a una concentración de 0,64μg/ml al cabo de 1 hora. La presencia en suero de Eritromicina persiste no menos de 12 horas. Una dosis intravenosa de 200mg de Eritromicina lactobionato logra una concentración sérica de 3μg/ml, siendo detectable al cabo de 6 horas de la inyección IV Bolus. Una infusión continua de 1g durante 12 horas de Eritromicina lactobionato alcanza una concentración en suero de entre 4 y 6μg/ml, manteniéndose durante no menos de 8 horas.

Excreción.-

La Eritromicina se excreta parcialmente en la orina, recuperándose el 2,5% aproximadamente de una dosis oral; y alrededor de 15% de una dosis parenteral.

Las concentraciones urinarias de Eritromicina son bajas y muy variables. La excreción renal del antibiótico es muy baja, como se demuestra de su falta de acumulación en pacientes urémicos.

La Eritromicina se excreta por ruta biliar, con significativa circulación entero-hepática.

Las rutas renal y biliar combinadas no explican el destino de una dosis, de lo que infiere un importante metabolismo hepático.

Distribución tisular.-

El antibiótico se distribuye ampliamente, concentrándose en los tejidos hepático y esplénico, persistiendo en tejidos cuando ya no se detecta en plasma. Sin embargo, no difunde al líquido céfalo-raquídeo, excepto en caso de meningitis (hecho común a muchos antibióticos).

Las concentraciones linfáticas de Eritromicina son un 24% de las séricas.

Eritromicina atraviesa la barrera placentaria, si bien las concentraciones en el feto son mucho más bajas (y menos predecibles) que en la madre.

Toxicidad.-

       De tipo gastrointestinal. La sintomatología de náusea, vómito y diarrea son muy infrecuentes, pero potencialmente grave (colitis pseudomembranosa). Estos efectos adversos se bloquean mediante sulfato de Atropina.

       De tipo hepático. Solo se asocia con la sal estolato [de Eritromicina]. Se manifiesta inicialmente ictericia, al cabo de entre 10 y 12 días de instaurar tratamiento, pero en algunos casos debuta el 1er o 2º día. Se suele errar el diagnóstico confundiéndolo con colelitiasis. Una vez interrumpido el tratamiento, la ictericia se suele resolver rápidamente, si bien hay casos en que persiste hasta 3 meses.

       De tipo otológico. Se manifiesta como tinnitus, generalmente asociado a la administración intravenosa de Eritromicina lactobionato, siempre asociado a concentraciones séricas tóxicas.

       Miscelánea. Se han descrito otros efectos adversos que por su rareza trascienden el objeto de este informe.



Otros antibióticos macrólidos (lactonas macrocíclicas) descubiertos con posterioridad a la Eritromicina fueron Claritromicina, Roxitromicina y Azitromicina.




Claritromicina es O-metil derivado de la Eritromicina. Es un antibiótico aminoglucósido macrólido introducido por la multinacional japonesa Taisho Pharmaceutical Company.

La modificación estructural, eterificando el grupo hidroxilo de la Eritromicina (color azul claro), previene la reacción intramolecular con el grupo cetona, estéricamente próximo.

El espectro antimicrobiano de la Claritromicina es similar al de la Eritromicina, pero ampliado a Haemophilus influenzae. Además, se absorbe mejor en el tracto gastrointestinal y tiene menos efectos secundarios. Todo ello posibilita una posología más cómoda (b.i.d.) aumentando la «adherencia terapéutica».








Roxitromicina es un éter oxima de la Eritromicina, también estable en medio ácido, con excelente biodisponibilidad oral.

Su espectro antibacteriano es más reducido que el de la Eritromicina pero, por el contrario, las concentraciones plasmáticas son más elevadas.

Las indicaciones de la Roxitromicina se centran en infecciones respiratorias y de tejidos blandos.









Grabijela Kobrehel y Slobodan Djokic en Zagreb (hoy Croacia, en la década de 1980 todavía República Federal de Yugoslavia) patentaron en el año 1982 la Azitromicina. La fase final de la investigación se llevó a cabo en colaboración con la multinacional estadounidense Pfizer.

Referencia bibliográfica: Bright J.M., et al Synthesis, in vitro and in vivo activity of 9-desoxo-9a-AZA-9a-Erithromycin A derivatives; a new class of macrolide antibiotics, the azalides. J. Antibiot., 1988; 41: 1029.

La molécula era estable en medio ácido. Se acumula en tejidos que actuan como un reservorio del antibiótico, lo que permitía una posología de una única dosis diaria administrada durante solo tres días. La Vida plasmática media de la Azitromicina es de aproximadamente 70 horas.

Aun cuando su espectro antibacteriano frente a Gram positivos es algo más restringido que la Eritromicina, se mostró eficaz contra Haemophilus influenze y otras bacterias Gram negativas. Por otra parte, sus efectos adversos de tipo gastrointestinal son más leves que los causados por la Eritromicina.




El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2015 reconoció a William C. Campbell, de la universidad de Drew, Madison, New Yersey, Estados Unidos, junto a Satoshi Ōmura, de la universidad de Kitasato, Tokio, Japón, por el descubrimiento de una clase de fármacos, Avermectina e Ivermectina. Ambos medicamentos son eficaces para la oncocercosis causante de la denominada «ceguera de los ríos».



IVERMECTINA PARA LA ONCOCERCOSIS.-

La oncocercosis («ceguera de los ríos») es causada por el gusano nematodo Onchocercus volvulus. Aproximadamente 18 millones de personas de África, Centro y Sudamérica están infectadas.

La parasitosis se transmite mediante la mordedura (no picadura) de simúlidos («moscas negras»), dípteros que crían entre la vegetación de las orillas de ríos corrientes rápidas; mucho menos en aguas remansadas.

Los gusanos se alojan en las anastomosis de los nódulos linfáticos, donde las hembras paren larvas vivíparas que metamorfosean al estadio de microfilarias. Éstas se alojan en nódulos causando intenso prurito; algunas migran a los tejidos oculares dañándolos hasta dar lugar a ceguera irreversible.

La historia del conocimiento de la oncocercosis se remonta a 1875 cuando John O’Neill, cirujano naval irlandés, describió en la revista médica británica The Lancet la presencia de diminutas larvas en seis pacientes en Addah Fort Hospital (en la actualidad Ghana). La enfermedad, que los nativos denominaban craw craw, transcripción fonética de kru kru, una expresión de lengua creole, usada por los africanos libertos que regresaron a África (Sierra Leona y Liberia) tras la abolición de la esclavitud.

En la misma época, A. da Silva Araujo halló microfilarias en un paciente americano afectado de craw craw. Denominó al gusano Filaria dermathemica, aunque probablemente se tratase de Wuchereria bancrofti.

El parasitólogo germano Rudolf Leuckart recopiló muestras de tejidos (nódulos)  conteniendo microfilarias, enviándolas a Patrick Manson, quien acreditó los hallazgos de su colega y presentó sus observaciones en el International Congress on Hygiene and Demography, que tuvo lugar en Londres en 1891; y los publicó dos años después (1893) en un texto de Davidson sobre enfermedades de la piel, titulado Hygiene and diseases of warm climates.

Labadie-Lagrave y Deguy, en 1899, presentaron el caso de un soldado francés en Dahomey (actual Benín). Al parásito se le asignó la denominación zoológica de Filaria volvulus en 1901. [El término volvulus se debe a que los gusanos se hallan enredados en los nódulos formando una suerte de ovillo].

En 1910 Alcide Railliet y Albert Henry reubicaron al gusano en el género Onchocerca, que Carl Diesing en 1841creó para encuadrar a gusanos parásitos que infectaba en Europa a caballos, asnos y burros. [El étimo de Onchocerca es «cola en gancho»].

Durante muchos años este parásito no pasó de ser una rareza de la helmintología. El descubrimiento de su carácter patógeno se debe a un guatemalteco, Rodolfo Robles Robles, quien estudió medicina en París, bajo la influencia científica de Emile Brumpt.


Rodolfo Robles Robles describió, primero en prensa de divulgación (La Republica) en 1916, y al año siguiente, en una revista médica, una enfermedad denominada erisipela de la costa [de Centroamérica]. Los síntomas eran fotofobia, queratitis y pérdida irreversible de la visión, junto con la aparición de nódulos, generalmente en la cabeza, conteniendo oncocercas (véase fotografía). Sin embargo, creyó erróneamente que la patogenia de la enfermedad (oncocercosis), se debía a las toxinas segregadas por el parásito. Aun hoy día, en algunos lugares de Centroamérica, la oncocercosis se denomina  «enfermedad de Robles».

Cuando Jean Hissette trabajaba en el Congo Belga (hoy República Democrática del Congo) en 1932 reconoció que las lesiones oculares descritas en Guatemala por Robles, que afectaban a la retina, coroides y nervio óptico, estaban causadas por microfilarias. Observó, además, que la ceguera por oncocercosis en África era mucho más común de lo que se había estimado hasta entonces.

Algunos años más tarde, Harold Ridley (1945) describió lesiones nodulares, a las que se denominó «fundus Hissette-Ridley».

Fue, sin embargo, John Anderson, en Camerún en 1970, quien estableció de modo indubitado el vínculo entre la infección y el parásito, Onchocerca volvulus. Algunos años después (Brian Duke, 1966) mostró que existían diferentes variantes [genéticas] del gusano, unas prevalentes en la sabana, otras en el bosque lluvioso; aquéllas con mayor propensión a causar ceguera irreversible.

El modo de transmisión se había descubierto durante la primera década de 1920, en Sierra Leona por Breadalane Blacklock .Las filarias alojadas bajo la piel humana, son ingeridas por algunas especies de «mosca negra» (simúlidos) cuando muerden (no pican) a un humano. Las larvas (filarias) se desarrollan en el intestino y el músculo torácico del díptero. Aquellas que se alcanzan la probóscide del simúlido contagian al hombre durante la mordedura. Desde la piel o la herida, las microfilarias inician la migración tisular con tropismo por la región ocular.

Diversos tratamientos (sulfuro, dietilcarbamacina, Suramina), que se  probaron tiempo ha, se han abandonado a favor de una dosis única de Ivermectina.

En Guatemala y México, donde son comunes los nódulos en la cabeza y parte superior del tronco del paciente, continúa realizándose la extirpación quirúrgica, técnica introducida por Robles en 1917.

No existe consenso acerca de si la oncocercosis existía en Centro y Sudamérica o bien se introdujo con posterioridad. De una parte, se han hallado cráneos fósiles con lesiones que remedan los nódulos de la oncocercosis; de otro se considera que el parásito podría haber llegado a Centroamérica junto con los esclavos procedentes del oeste de África. Juan Luis Torroella teorizó en 1964 que el parásito se introdujo en México junto con un batallón de soldados sudaneses enviados en apoyo a Napoleón III en 1862.

La oncocercosis se observó primero en Guatemala y México por Friedrich Fulleborn en 1923; y, posteriormente, en diversos países tropicales de Sudamérica.

Con objeto de erradicar, o reducir drásticamente su prevalencia, Merck en Estados Unidos (Merck Sharp & Dohme, en Europa) iniciaron en 1974, bajo la cobertura de la Organización Mundial de la Salud, un programa de distribución gratuita de Ivermectina, medicamento  muy eficaz contra los estadios larvarios, pero escasamente resolutivo frente a los gusanos adultos. La esperanza es que, al no existir un hospedador intermediario, la oncocercosis se pueda llegar a erradicar.

Para mayor información sobre la Ivermectina, consultar las siguientes referencias bibliográficas:

         Ottesen EA, Campbell WC. Ivermectine in human medicine. J. Antimicrob. Chemother. 1994; 34: 195-203.

         Ōmura, S. Ivermectine: 25 years and still going strong. Int. J. Antimicrob. Agents 2008; 31: 91-8.

 

Zaragoza, a 16 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Ċ
Lopeztricas Jose-Manuel,
17 sept 2020 7:21
Comments