Ante un paciente con disnea, fatiga y edema (periférico o pulmonar) se debe considerar la posibilidad (muy probable) de que sufra un fallo cardíaco de gravedad variable. En función de las circunstancias en las que experimente fatiga (tras ejercicio intenso, moderado o en reposo) el fallo cardíaco se cataloga como leve, moderado o grave.

La New York Heart Associaton (NYHA) ha establecido una gradación entre I y IV para el diagnóstico de fallo cardíaco, siendo el I el más leve, y IV el más grave.

El fallo cardíaco suele aparecer tras un infarto agudo de miocardio; pero también puede ser consecuencia de hipertensión persistente, valvulopatías, anemia grave, hipertiroidismo, alcoholismo, o hipertensión pulmonar por hipertrofia ventricular derecha (cor pulmonale[1]).

Ley de Frank Starling: gasto cardíaco versus volumen ventricular diastólico. Cuanto mayor es la carga cardíaca al final de la diástole (volumen ventricular diastólico) mayor es la fuerza de contracción (expresada mediante el gasto cardíaco). Esto ocurre dentro de un rango de valores; cuando se superan estos límites, la bomba cardíaca comienza a ser insuficiente para responder a las exigencias de la mayor precarga cardíaca. En esta situación el volumen al final de la diástole aumenta a la vez que disminuye el gasto cardíaco: el corazón comienza a congestionarse. Se produce el cuadro patológico: insuficiencia cardíaca congestiva.

Conceptualmente, el fallo cardíaco es un fracaso del bombeo de sangre desde el corazón a los tejidos periféricos. Una perfusión insuficiente compromete el suministro de oxígeno y nutrientes indispensables para un metabolismo adecuado.

La electrocardiografía puede identificar qué ventrículo (derecho o izquierdo) se halla más afectado, aun cuando ambos suelen verse implicados en diverso grado. De sólito, el ventrículo izquierdo (el mayor) aumenta su tamaño con la consiguiente disminución de la eficiencia de contracción. Como consecuencia disminuye la fracción de eyección[2] y, en última instancia, el gasto cardíaco[3]. Esta secuencia es habitual tras un infarto de miocardio.

 Algunos pacientes (comúnmente ancianos) mantienen una fracción de eyección normal en reposo, pero sufren dilatación del ventrículo, y éste no puede acomodarse a la mayor exigencia derivada de un ejercicio incluso moderado. Se dice que estos pacientes padecen disfunción diastólica, una condición que preludia un fallo cardíaco.

La disfunción diastólica da lugar a una insuficiente contracción del músculo cardíaco durante la sístole, con la consecuente disminución del gasto cardíaco. El organismo responde con un mayor tono simpático si bien este efecto está limitado porque el corazón ya trabaja en condiciones máximas. El corazón responde de la única manera que le queda, incrementando la frecuencia cardíaca (acción cronotropa positiva).

Una de las consecuencias es una menor perfusión renal, ante la cual se produce la activación compensatoria del sistema «renina®angiotensina®aldosterona». Esto conduce a vasoconstricción y retención de fluidos (edema).

Además se produce la secreción del «péptido natriurético atrial», con acciones vasodilatadoras y natriuréticas. El organismo trata de reducir, de esta guisa, el edema.

Estos mecanismos compensatorios logran mantener a corto plazo el gasto cardíaco. Pero, a la larga, la activación persistente del «eje renina-angiotensina-aldosterona» y el incremento (limitado) del tono simpático, agravan la hipertrofia ventricular, conduciendo al fracaso cardíaco.

El tratamiento integral del fallo cardíaco se dirige a mantener el gasto cardíaco y a reducir la morbilidad y mortalidad asociada a la progresión de esta condición.

Varias intervenciones no farmacológicas son fundamentales: reducción de peso, restricción de sal, ejercicio moderado y vacunación anual contra la gripe y quinquenal contra el neumococo. La anemia puede ser causa y consecuencia del fallo cardíaco, debiendo corregirse de modo adecuado.

Los medicamentos usados en el tratamiento del fallo cardíaco pertenecen a alguno de los siguientes grupos farmacológicos:

1ª.- Diuréticos (tiazídicos, «de techo alto» y «antagonistas de la aldosterona»)

2ª.- «Inhibidores del enzima de conversión de angiotensina» (IECAs)

3ª.- «Antagonistas del receptor de la angiotensina-II» (ARA-II)

4ª.-  Asociación de ARA-II con «antagonistas de la enzima neprilisina» (valsartán+sacubitril)[4]

5ª.- «Bloqueantes de la renina» (aliskireno)

6ª.- β-Bloqueantes

7ª.- Glucósidos cardíacos (digoxina y análogos)

8ª.- Vasodilatadores

9ª.- Miscelánea

Son una de las vigas maestras en que se sostiene el abordaje farmacológico del tratamiento del fallo cardíaco.

Dan lugar a un control sintomático del edema, pulmonar y/o periférico, a la vez que logran un rápido alivio de la disnea.

El primer diurético con estructura de tiazida fue la clorotiazida, introducida en el año 1957.

George De Stevens, a la sazón en Laboratorios Ciba, reemplazó en el matraz de reacción el disolvente ácido fórmico  usado para la síntesis de clorotiazida por formaldehído. Obtuvo así hidroclorotiazida[5]. Ésta mostró una potencia un orden de magnitud superior (10 veces más potente) que clorotiazida. Se han sintetizado otras tiazidas, pero la hidroclorotiazida sigue siendo la más empleada.

La hidroclorotiazida es el diurético que suele prescribirse en primer lugar, además de formar parte de muchos preparados en asociación con IECAs o ARA-II.

 Indapamida es también un «diurético tipo tiazida», pero su indicación es el tratamiento de la hipertensión arterial, no la insuficiencia cardíaca.

La función “dosis vs respuesta” con los diuréticos tipo tiazida es muy plana (una asíntota). Por ello estos fármacos tienen una dosis máxima, más allá de la cual no se logran beneficios adicionales, pero aparecen efectos adversos. Algunos de los efectos adversos notificados con este grupo farmacológico (hipotensión, hipokalemia, reducción de la filtración glomerular y deshidratación) eran consecuencia bien de la administración de dosis excesivas (innecesarias) o resultado de interacciones farmacológicas (evitables).

Si no es suficiente con hidroclorotiazida, se puede recurrir a un «diurético de techo alto» (también denominados genéricamente «diuréticos de asa»[6]). Los dos clásicos son furosemida y torasemida.

La furosemida y torasemida logran una diuresis mucho mayor que cualquier otro diurético (de ahí la denominación “de techo alto”). La función “dosis vs respuesta” es escalonada, dentro de un amplio rango de dosificación. Son efectivos incluso en situaciones de insuficiencia renal grave (aclaramientos de creatinina entre 5 y 25ml/minuto[7]), situación en la que los demás medicamentos diuréticos son ineficaces. La furosemida se excreta en riñón (donde ejerce su acción farmacológica) sin metabolizar. Se usa en un amplio rango de dosis (20 a 120mg, vía oral o parenteral). En emergencias tales como edema pulmonar con insuficiencia renal se pueden administrar hasta 500mg.

La sustitución del segundo sustituyente sulfonamida de la diclorfenamida por un grupo carboxilo, junto a la sustitución de un átomo de cloro por un grupo voluminoso (2-furanil-metilamino) condujo a la síntesis de la furosemida, con un novedoso mecanismo de acción, primer representante del grupo farmacológico de los denominados «diuréticos de techo alto» (o «diuréticos de asa»). Furosemida se introdujo en terapéutica en el año 1962. Una década más tarde Laboratorios Leo introdujo un análogo de la furosemida, más potente (mol vs mol), la bumetanida. Dosis de bumetanida en el rango 1 a 4mg son equiparables con la administración de furosemida en el rango de dosis de 40 a 160mg. Bumetanida es menos ototóxico que furosemida, pero da lugar a una incidencia más elevada de calambres musculares.

Otro «diurético de techo alto» (piretanida) no se considera en este informe porque no está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Torasemida se prescribe en la actualidad de manera demasiado liberal, no representando ventaja alguna en relación a los muy experimentados «diuréticos tiazídicos».  Es un claro ejemplo del resultado de la promoción de la industria farmacéutica.

Los efectos adversos de los «diuréticos de techo alto» solo se hacen evidentes cuando se administran dosis elevadas, dando lugar a signos tales como hiponatremia e hipokalemia, que se expresan en síntomas como deshidratación, vértigo, hipotensión postural y síncope.

A concentraciones > 50µg/ml se puede producir tinnitus[8], vértigo e incluso sordera irreversible.

Los diuréticos tipo tiazida y los «diuréticos de techo alto» continúan siendo una estrategia fundamental en el tratamiento del edema debido a fracaso de la función cardíaca. Estos fármacos consiguen una mejoría de la hemodinámica cardiovascular con el subsiguiente alivio sintomático. Sin embargo no se ha demostrado un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia.

El tercer eslabón en el tratamiento diurético lo constituyen los «antagonistas del receptor de alosterona» (espironoloactona y  eplerenona). Los «antagonistas del receptor de la aldosterona» (abreviadamente «antagonistas de la aldosterona») consiguen aumentar la supervivencia de los pacientes con fallo cardíaco, como se ha demostrado a partir de dos estudios clínicos: RALES[9] (para la aldosterona) y EPHESUS[10] (para la eplerenona).

La aldosterona se aisló a partir de Eucortone®, un extracto de glándulas adrenales que Allen y Hanbury habían logrado patentar. A partir de este extracto se aislaban más de treinta sustancias. Sin embargo, el solvente remanente mantenía actividad fisiológica sobre el balance de sodio. Un elegante trabajo (1948) de Tait y Simpson, en el que usaron radioisótopos y técnicas entonces novedosas, como cromatografía y electroforesis, dio por resultado el aislamiento tres años más tarde (1951) de una hormona que daba lugar a retención de Na⁺. En un principio se le denominó electrocortona; y, más tarde, tras desentrañarse su estructura química[11], pasó a denominarse con el nombre que ha perdurado, aldosterona.

El mecanismo de acción de los «antagonistas del receptor de aldosterona» está muy bien explicado en un trabajo publicado en la revista The Lancet[12]. Una secreción excesiva de aldosterona (a consecuencia de la actividad sostenida de la síntesis de renina) da lugar a fibrosis cardíaca que termina causando arritmias. Este grupo de medicamentos no da lugar a retención de Na⁺ (y en consecuencia, ni edema ni aumento de la volemia).

El efecto indeseado más frecuente con «antagonistas del receptor de aldosterona» es ginecomastia en hombres (aproximadamente el 10%) y dolor mamario (mujeres). Este efecto adverso es motivo de interrupción del 2% aproximadamente de los tratamientos que se instauran. Sin embargo, el riesgo de ginecomastia no es un argumento contrario a la prescripción de espironolactona y eplerenona en hombres con fallo cardíaco por la relación favorable en la relación beneficio vs riesgo, estimada en términos de morbilidad y mortalidad.

Otro riesgo con los «antagonistas del receptor de aldosterona» es la hiperkalemia (a estos fármacos se les denominaba antes «diuréticos ahorradores de K⁺»). La probabilidad de hiperkalemia es mayor si el aclaramiento de creatinina basal es bajo. En general se consideran criterios de exclusión para la prescripción de «antagonistas del receptor de aldosterona» una concentración de K⁺ en suero > 5mmol/l, y/o, una creatinina sérica >220mcmol/l (220µmol/l).

Los tres grupos de diuréticos (tiazidas, «diuréticos de techo alto» y «antagonistas de la aldosterona») actúan en diferentes lugares de la nefrona[13].

Los «inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina» inhiben enzimas con actividad quininasa, incluyendo la «enzima de conversión de angiotensina». Los efectos adversos más comunes son una extensión de su mecanismo de acción. La inhibición de la actividad enzimática tipo quininasa, incrementa la actividad de la bradiquinina sobre los axones de las fibras nerviosas que inervan el tejido pulmonar  desencadenando tos; mientras la hipotensión es consecuencia de la vasodilatación reactiva a la vasoconstricción inicial por la mayor concentración de angiotensina-II.

Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia incluyen: insuficiencia renal, hiperpotasemia, hipotensión tras la 1ª dosis, tos y, más raramente angioedema. Las reacciones dermatológicas son más comunes con captoprilo, achacadas al sustituye tiol (sinonimias: mercapto o sulfidrilo).

A mediados del siglo XIX, Tiergerstedt y Bergman aislaron a partir de extractos crudos de riñón un factor hipertensor. Casi un siglo después, a mitad de la década de 1940, se dedujo la naturaleza peptídica de este factor hipertensor (angiotensina-II), al mismo tiempo que se demostró su origen por acción catalítica de la renina sobre un precursor inactivo (angiotensina-I).

Durante la década de 1950 se dedujo que esta sustancia (angiotensina-II) era un octapéptido sintetizado por clivaje enzimático de un decapéptido inactivo (angiotensina-I[14]). La conversión de la angiotensina-I hasta angiotensina-II es catalizada por una enzima distinta a la renina, con características de una metaloproteasa (siendo en zinc  el metal asociado a esta enzima). Esta enzima (ACE[15]) fue finalmente purificada por un grupo de investigación dirigido por Leonard T. Skeggs.

John Laragh demostró a comienzos de la década de 1970 la importancia de este sistema de activación enzimática en el desarrollo de hipertensión.

La aplicación práctica de los hallazgos mencionados se debió al brasileño Sergio Ferreira. En el año 1965 descubrió que el veneno de la serpiente Bothrops jaracaca contenía péptidos que potenciaban la acción del nonapéptido bradiquinina, a los que, por esa razón denominó Bradiquinin Potenciating Factors (BPF). Descubrió que estos péptidos inhibían la degradación del enzima encargada de hidrolizar la bradiquinina, potenciando su acción. Muy poco tiempo después se halló  que los extractos crudos del veneno de esta serpiente también inhibían la actividad del enzima Angiotensin Converting Enzyme (ACE) [se inhibía la conversión angiotensina-I ® angiotensina-II][16].

Erwin G. Erdösss (universidad de Chicago, Illinois) demostró que tanto la angiotensina-I como la bradiquinina son sustratos del enzima ACE.

Los BPF (Bradiquinin Potenciating Factors), a veces conocidos en el ámbito científico como «péptidos de Ferreira», constituyeron una herramienta muy útil para estudiar la enzima ACE. Su naturaleza peptídica (imposibilidad de administración per os) los hacía inviables como potenciales medicamentos antihipertensivos. A partir del conocimiento adquirido sobre la interacción entre los sustratos fisiológicos (bradiquinina, angiotensina-I) del enzima, y de su analogía con la enzima digestiva bovina carboxipeptidasa-A, se inició una nueva línea de investigación de moléculas inhibidoras del enzima.

Partiendo de la interacción entre un antagonista[17] (ácido 2-bencilsuccínico) y la enzima carboxipeptidasa-A bovina, un grupo de investigación de Laboratorios Squibb[18] desarrolló el que sería primer fármaco «inhibidor del enzima de conversión de angiotensina»: captoprilo, aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana en el año 1981[19].

Al objeto de eliminar los principales efectos adversos del captoprilo (disgeusia, tos seca) un grupo de investigación dirigido por Arthur A. Patchett, de Merck, preparó análogos carentes del grupo tiol del captoprilo[20].

Una de las modificaciones del captoprilo en el que el grupo tiol se sustituye por un grupo carboximetilamino, a la vez que se mantiene la estructura del aminoácido prolina como parte de la estructura molecular, condujo al enalaprilo[21], aprobado por la FDA norteamericana en el año 1985.

La sustitución del aminoácido alanina por lisina condujo a la síntesis de lisinoprilo, autorizado por la FDA en 1987.

Las potenciales reacciones de hipersensibilidad abarcan eritema, supresión de la médula ósea, alveolitis y hepatitis.

Administrados durante el 2º o 3^er trimestre del embarazo conllevan riesgo de teratogenicidad (retraso del crecimiento del feto, oligohidramnios[22], hipocalvaria[23] e hipoplasia pulmonar fetal). Además existe la posibilidad de anuria neonatal potencialmente mortal.

Este grupo de medicamentos administrados bien en régimen de monoterapia o asociados a una dosis fija de hidroclorotiazida, alivian la disnea y mejoran la tolerancia al ejercicio.  Varios estudios han demostrado que los IECAs aumentan (estadísticamente) la supervivencia y frenan la progresión del fallo cardiaco.

El estudio SOLV mostró que enalaprilo protege frente al infarto de miocardio, angina inestable y muerte por paro cardíaco, tanto en pacientes asintomáticos como en aquellos con sintomatología de fallo cardíaco.

Todos los pacientes con disfunción ventricular izquierda durante la sístole deberían recibir tratamiento con un IECA a una dosis fija[24], no en función de la que consigue el alivio de la sintomatología.

De manera general las dosis de IECAs habitualmente prescritas han sido inferiores a las que se han demostrado beneficiosas en los estudios clínicos previos a la comercialización. Estos estudios excluyeron por razones de seguridad la participación de pacientes ancianos y aquellos con insuficiencia renal. El hecho de que la  mayoría de los pacientes susceptibles de recibir estos fármacos se encuadrasen en alguno de estos grupos determinó que se considerara prudente la utilización de dosis más bajas en la praxis clínica[25].

Un estudio (ATLAS[26]) comparó la eficacia de distintas dosis de lisinoprilo en lo referente al riesgo de muerte u hospitalización por agravamiento del fallo cardíaco[27].  El grupo de pacientes tratados con la dosis más elevada tuvo una mortandad un 8% inferior en relación al brazo de estudio que recibió las dosis más bajas; la reducción fue de un 12% cuando se utilizó como criterio de valoración «muerte y hospitalización» por cualquier causa; y del 24% cuando se tuvo en cuenta el riesgo de hospitalización por agravamiento de fallo cardíaco. Dos efectos adversos (vértigo e insuficiencia renal) fueron más frecuentes con la dosis más elevada. Sin embargo el porcentaje de pacientes que abandonaron el estudio por yatrogenia fue independiente de la dosis prescrita. Se concluye, pues, que lo correcto es administrar la dosis más elevada (usada en los ensayos clínicos). La única limitación es la tolerancia individual al tratamiento. La crítica que puede realizarse del diseño del estudio ATLAS es que en el brazo de estudio con las dosis más bajas el número de participantes fue demasiado pequeño, y se consideró excesivo el número de pacientes incluidos en el grupo de estudio que recibió las dosis más altas.

Los «antagonistas del receptor de angiotensina-II» (ARA-II) se han propuesto como alterativa a los «inhibidores del enzima de conversión de angiotensina» (IECAs). En ocasiones se prescribe un «inhibidor del enzima de conversión» y un «antagonista del receptor de angiotensina-II». Se logra así un bloqueo más completo del eje «renina®angiotensina®aldosterona».

La angiotensina-II tiene un poderoso efecto vasoconstrictor mediante su unión a receptores específicos. La multinacional farmacéutica Takeda Chemical Industries llevó a cabo un amplio estudio de sustancias potenciales antagonistas del receptor para la angiotensina-II.

Yoshiyasu Furukawa[28] dirigió un proyecto de colaboración entre la universidad de Osaka y Takeda Chemical Industries, usando una novedosa denominada High Throughput Screening. Fruto de esta investigación fue el hallazgo de que las estructuras químicas  bencil-imidazol-acéticas (vg S-8308) inhibían el efecto vasoconstrictor de la angiotensina-II. La investigación ulterior mostró que el grupo carboxilo mantiene analogía con el carboxilo terminal de la proteína (angiotensina-II); el imidazol se correlacionaba con el aminoácido histidina en posición 6; y el residuo n-butilo se solapaba en estudios de modelado molecular con el n-butilo del aminoácido isoleucina en posición 5.

A partir de estos estudios, DuPont sintetizó una serie de bifeniltetrazoles derivados del imidazol. Se estableció una joint venture entre DuPont y Merck[29] para investigar potenciales antagonistas de la angiotensina-II.

El primer éxito de esta línea de investigación fue el losartan (1994) y el metabolito del losartan (EXP 3174)[30].

Todos los fármacos «antagonistas del receptor de la angiotensina-II» se denominan de modo abreviado sartanes. Su principal indicación es el tratamiento de la hipertensión y, secundariamente, el fallo cardíaco. Un análisis detallado de este grupo de medicamentos trasciende el objetivo de esta revisión general.

Losartán (ARA-II) no se ha mostrado superior a enalaprilo (IECA), aun cuando muestra mejor tolerancia.

La mayoría de los protocolos clínicos recomiendan los IECAs como primera línea de tratamiento, dejando los ARA-II como alternativa cuando hay factores que los contraindiquen (intolerancia).

La inhibición dual (IECA + ARA-II[31]) parece disminuir la tasa de hospitalización por fallo cardíaco, pero su efecto sobre la mortalidad es discutida.

No obstante, la inhibición dual (IECA + ARA-II) no se debe considerar una praxis de rutina, prescribiéndose solo cuando no se logra un control sintomático, incluido el tratamiento con β-bloqueantes (ver más adelante en este mismo texto).

El único preparado farmacéutico de este grupo es la asociación valsartán[32] + sacubritil comercializado como Entresto® en Estados Unidos, pendiente de autorización en la Unión Europea (cuando se redacta este artículo, julio 2015).

Informe sobre Entresto®: consultar la página web del autor http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/entresto-asociacion-de-valsartan-y-sacubitril-para-el-tratamiento-del-fallo-cardiaco (página web: www.info-farmacia.com).

Los medicamentos β-bloqueantes inhiben los efectos cardíacos de la activación del sistema nervioso autónomo simpático. [La activación persistente del sistema nervioso autónomo simpático está asociada con la progresión de la enfermedad]. La acción inotrópica negativa que resulta del bloqueo de los receptores β adrenérgicos del músculo liso cardíaco es un tratamiento del fallo cardíaco de eficacia contrastada.

El primer β-bloqueante («bloqueante del receptor adrenérgico β») surgió, como tantas veces sucede, fruto del azar. En este caso, durante la investigación de análogos del isoproterenol que mejorasen su eficacia como broncodilatador, Irwin Slater, a la sazón en laboratorios Eli Lilly sintetizó en 1957 dicloroisoproterenol. Esta molécula antagonizaba la estimulación cardíaca causada por isoproterenol.

James Whyte Black, entonces en laboratorios ICI Pharma[33] sintetizó una serie de análogos del dicloroisoproterenol. En el año 1964 se sintetizó propranolol que, andando el tiempo se ha convertido en patrón para todos los fármacos del grupo («β-bloqueantes»). Se trata de un fármaco estereoespecífico: la potencia del enantiómero S(-) es dos órdenes de magnitud superior al enantiómero R(+), pero dificultades de índole galénica determinan que se comercialice la versión racémica [mezcla equimolar de los dos isómeros S(-) y R(+)]. Prácticamente todos los «β-bloqueantes» desarrollados desde entonces tienen una estructura γ-ariloxi-propanolamina. El bloqueo indiferenciado de los dos subtipos de receptor β (β₁ y β₂) constituía el principal problema de estos fármacos, fundamentalmente por el riesgo de broncoespasmo (consecuencia del bloqueo del receptor β₂). La investigación ha ido dirigida a conseguir moléculas cardioselectivas (que bloqueen específicamente el receptor β₁). El grupo farmacológico de los «β-bloqueantes» está constituido actualmente por numerosos principios activos.

Los β-bloqueantes  deberían prescribirse a todos los pacientes con fallo cardíaco clínicamente estable debida a disfunción sistólica ventricular izquierda. El protocolo de tratamiento ha de incluir un diurético y un IECA (o un ARA-II). El criterio actual es contrario al que se consideraba correcto tiempo ha, según el cual los β-bloqueantes se contraindicaban en el fallo cardíaco. Una serie de estudios clínicos modificaron este enfoque terapéutico. Por citar los ensayos clínicos más determinantes en el cambio de paradigma: CIBIS II[34], MERIT-HF[35] y PRECISE[36]. Estos estudios, y otros, han mostrado que la adición de β-bloqueantes al tratamiento estándar con IECAs lograba una significativa reducción de la mortalidad.

El ajuste del tratamiento es complejo, porque se puede producir un empeoramiento inicial, al que sigue una mejoría significativa.

Los β-bloqueantes pueden inhibir la activación sostenida del sistema nervioso autónomo simpático. [La activación sostenida del sistema nervioso autónomo simpático es un signo patognomónico de fallo cardíaco].

Los β-bloqueantes se recomiendan en todos los pacientes con fallo cardíaco clínicamente estable derivado de disfunción ventricular izquierda, debiendo añadirse al tratamiento un IECA y un diurético.

El ajuste de la dosis del β-bloqueante es complejo porque, se ha dicho antes, puede haber un agravamiento inicial, pero pasajero, de la patología. La dosis de mantenimiento debe estar avalada por estudios aleatorizados.

La dosis de β-bloqueante ha de reducirse, o el tratamiento interrumpirse, si se produce descompensación cardíaca.

Los β-bloqueantes con efecto vasodilatador (específicamente carvedilol) tienen una acción más beneficiosa sobre la mortalidad en relación con aquellos β-bloqueantes sin acción vasodilatadora.

El espectro de efectos adversos de todos los β-bloqueantes es muy similar, no obstante la importancia que la industria farmacéutica ha querido dar a diversos aspectos tales como la cardioselectividad (antagonismo β₁:β₂), actividad agonista parcial[37], propiedades estabilizantes de membrana y liposolubilidad. La promoción de los β-bloqueantes más novedosos se ha dirigido a resaltar la ausencia de efecto simpaticomimético intrínseco (efecto ISA) y su mayor cardioselectividad (falta de acción broncoconstrictora).

Los β-bloqueantes manifiestan un efecto cardioprotector tras un infarto de miocardio reduciendo la isquemia miocárdica “silente”. Sin embargo los pacientes han de monitorizarse clínicamente porque no todos responden de modo favorable al tratamiento. En algunos pacientes, el tratamiento con β-bloqueantes está contraindicado de modo absoluto, así en situaciones de asma bronquial, bloqueo cardíaco de 2º o 3^er grado, claudicación, dolor isquémico en reposo y pregangrena.

Los efectos adversos de los β bloqueantes son generalmente leves y solo los refieren el 10 y el 20% de los pacientes. Muchos de los efectos adversos son previsibles a partir de consideraciones farmacológicas y físico-químicas. Entre ellos se incluyen: fatiga, vasoconstricción periférica, bradicardia, agravamiento de la insuficiencia cardíaca, alteraciones del patrón de sueño, broncoespasmo, y alteración de la tolerancia a la glucosa. Las molestias gastrointestinales es un efecto secundario relativamente frecuente.

Se han comunicado casos de muerte súbita tras la interrupción de los tratamientos en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica.

Las reacciones de hipersensibilidad prácticamente desparecieron tras la retirada del practolol.

Los «antagonistas de la aldosterona» juegan un papel trascendente en el tratamiento del fallo cardíaco debido a que las elevadas concentraciones de aldosterona en el fallo cardíaco.

Los «inhibidores del enzima de conversión de angiotensina» (IECAs) suprimen parcialmente la síntesis de aldosterona. Por esta razón se suelen asociar con los «antagonistas de la aldosterona». Así, en un paciente con fallo cardíaco grave, la adición de una dosis baja de espironolactona o eplerenona a un IECA y un «diurético de asa» disminuye tanto la mortalidad como el riesgo de hospitalización.

Los protocolos clínicos recomiendan que un «antagonista de aldosterona» (espironolactona, eplerenona) se deben añadir al tratamiento estándar en pacientes con fallo cardíaco (moderado o grave), así como en todos los pacientes tras un infarto de miocardio. La prescripción de los «antagonistas de la aldosterona en el fallo cardíaco leve está más sujeto a controversia.

En todos los pacientes tratados con IECA junto a un «antagonista de la aldosterona» se deben monitorizar los niveles de K⁺.

Los «antagonistas de la aldosterona» están contraindicados en pacientes tratados simultáneamente con IECA + ARA-II.

Información sobre Historia el descubrimiento de la digoxina: consultar página (Digitalis purpurea: de los remedios populares a la farmacología) [página web: www.info-farmacia.com].

Se han estudiado varios vasodilatadores en el fallo cardíaco.

Se han obtenido resultados favorables con la asociación dinitrato de isosorbida e hidralazina. La lógica de este proceder consiste en que dinitrato de isosorbida da lugar a vasodilatación venosa e hidralazina es un vasodilatador arterial. Cuando se usan conjuntamente mejoran la sintomatología a la vez que incrementan la tolerancia al ejercicio. Este tratamiento se ha de considerar siempre una alternativa cuando los IECAs o los ARA-II no puedan ser usados por intolerancia; o bien, cuando persiste la sintomatología a pesar del tratamiento con [IECA + ARA-II + β-bloqueante][38], sobre todo en personas afroamericanas o sus descendientes.

Los «bloqueantes de los canales de calcio» bloquean el movimiento del Ca ²⁺ a través de los canales lentos (canales L). El catión Ca ²⁺ juega un papel fisiológico fundamental en la conducción de señales nerviosas y la subsiguiente contracción del músculo liso. Existen numerosos fármacos que interfieren con el movimiento del calcio, siendo los «bloqueantes de los canales lentos de Ca ²⁺» los más específicos. Muchos efectos adversos son consecuencia, directa o indirecta, del bloqueo de estos canales. Hasta ahora todos los «bloqueantes de los canales lentos del Ca 2+» se acomodan a una de las estructuras químicas siguientes: fenilalquilaminas (verapamilo), benzotiacepina (diltiazem), y dihidropiridinas, el más numeroso (amlodipino, darodipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino y nitrendipino).

Durante años los derivados 1,4-dihidropiridinas fueron considerados moléculas de síntesis sin utilidad clínica. A comienzos de la década de 1960 un grupo de investigación de Bayer retomó el interés sintetizando más de 200 derivados 1,4-dihidropiridinas[39]. En 1967 Wulf Vater solicitó una patente en Sudáfrica para la actividad vasodilatadora de la uno de tales compuestos a la que designaron nifedipina. La investigación detallada de esta molécula evidenció su actividad bloqueante de la entrada de Ca ²⁺ en las células musculares lisas cardíacas y las que tapizan el epitelio vascular; bloqueo que se extendía a la membrana de los depósitos intracelulares donde se almacena Ca ²⁺. Dado que los cationes calcio son necesarios para la despolarización de la membrana de las células lisas, y su contracción subsiguiente, nifedipina, al bloquear el trasiego de calcio, daba lugar relajación de las fibras musculares lisas del miocardio y de los vasos arteriales. Estas acciones tienen su trasunto en la dilatación de los vasos coronarios,  disminución de la resistencia vascular, reducción del gasto cardíaco, menor post-carga cardíaca y reducción del consumo de oxígeno miocárdico. Nifedipina fue comercializado en 1975 inicialmente para tratamiento de la angina e hipertensión.

Nifedipina fue el primero de una extensa serie de «bloqueantes de los canales lentos del Ca ²⁺» (abreviadamente «bloqueantes del Ca²⁺»). La investigación se dirigió fundamentalmente a conseguir análogos con mayor duración de acción que, de un lado, posibilitasen una posología más cómoda, y, por extensión produjesen menos fluctuaciones de la presión sanguínea y taquicardia refleja compensatoria.

Los efectos adversos de grupo incluyen: cefalea pulsátil, rubor, sofocos y vértigo; así mismo, palpitaciones, calambres musculares, edema en miembros inferiores, hipotensión postural y estreñimiento. Estos efectos (consecuencia de la inhibición de la actividad de la musculatura lisa) raramente comprometen el cumplimiento de la prescripción.

Los efectos más graves (alteraciones de la conducción cardíaca) son mucho menos frecuentes y solo raramente determinan la suspensión del tratamiento.

Aun cuando un trabajo[40] sugiere que nifedipino puede ser útil para frenar la progresión del fallo cardíaco, el tratamiento a largo plazo puede empeorar el cuadro clínico. Si se prescriben los «bloqueantes de los canales lentos de Ca ²⁺» en el tratamiento del fallo cardíaco, hay que llevar a cabo una monitorización de la situación clínica del paciente, suspendiendo el tratamiento si se observa deterioro de los parámetros de función cardíaca (fracción de eyección, gasto cardíaco).

El efecto supresor de la actividad miocárdica de los «bloqueantes de los canales lentos de Ca ²⁺» se compensa parcialmente con el aumento del tono simpático. Este razonamiento condujo a la asociación de verapamilo («bloqueante de los canales lentos de Ca ²⁺») con «bloqueantes del receptor β-adrenérgico». Esta asociación, si bien fue vista con reticencia en el pasado, hoy día se considera adecuada siempre que la función cardíaca no se halle muy deteriorada[41].

La acción inotropa negativa limita el uso de este grupo farmacológico en el tratamiento del fallo cardíaco, con excepción de amlodipino, en razón de su favorable perfil farmacológico.

Los «inhibidores de la fosfodiesterasa» actúan como inotropo-positivos y vasodilatadores, una combinación de efectos muy favorable ante un paciente con fallo cardíaco.

Amrinona y milrinona mejoran las variables hemodinámicas, pudiendo ser útiles en pacientes con fallo cardíaco refractario a tratamientos más convencionales. Sin embargo, los estudios a largo plazo con «inhibidores de la fosfodiesterasa»  han sido desalentadores. De hecho una revisión exhaustiva del empleo de estos medicamentos mostró un significativo incremento de la mortalidad. En la actualidad su uso rutinario está relativamente contraindicado.

Los antiarrítmicos no se usan de manera habitual en el tratamiento del fallo cardíaco debido a su acción inotropa negativa, a pesar que la muerte súbita en pacientes con fallo cardíaco grave suele sobrevenir por arritmia ventricular.

Los estudios con amiodarona (antiarritmico de elección al no tener efecto inotropo negativo) han sido contradictorios, concluyéndose que solo ha de recomendarse en pacientes con arritmias sintomáticas. Se suelen usar dispositivos tales como desfibriladores implantables y tratamiento de re-sincronización antes que farmacoterapia antiarritmica de rutina.

El fallo cardíaco aumenta de modo significativo el riesgo de tromboembolismo.

El empleo de terapia antitrombótica debería restringirse a pacientes con fibrilación atrial. El papel del ácido acetilsalicílico es controvertido porque puede contrarrestar parcialmente el beneficio de los IECAs. Las opiniones sobre las ventajas del ácido acetilsalicílico en el fallo cardíaco son discrepantes, coincidiendo en su utilidad cuando existe aterosclerosis.

Ivabradina, un inhibidor de la «funny current» (I_f) que se produce en el tejido del nodo seno auricular tras la despolarización espontánea de sus células y que da inicio a la corriente eléctrica que desencadena la contracción del corazón, reduce la morbilidad y mortalidad asociada al fallo cardíaco. Consultar informe en la página web del autor: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/ivabradina-la-f-d-a-autoriza-su-uso-en-estados-unidos (página web: www.info-farmacia.com).

Otros medicamentos han incrementado la mortalidad. Así ha sucedido con epoprostenol (prostaglandina vasodilatadora), ibopamina (agonista del receptor dopaminérgico), dobutamina (agonista del receptor dopaminérgico administrado en perfusión intravenosa), moxonidina (antihipertensivo de acción central).

Los «antagonistas de la endotelina»  (vg bosentan) se han mostrado ineficaces; así como los «antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral-α», tales como etanercept e infliximab, que incluso han llegado a agravar la patología de base.

Otras estrategias, tales como la inhibición de la endopeptidasa (enzima que inactiva el péptido natriurético), usando medicamentos como candoxatril, también han fracasado.

Omapatrilat, un inhibidor dual de la endopeptidasa y el enzima de conversión de angiotensina, ha demostrado modesta acción terapéutica, si bien su empleo está muy limitado por sus efectos adversos.

Los «antagonistas de la vasopresina» (tolvaptan) incrementan el aclaramiento de «agua libre»[42] mejorando los síntomas asociados a la sobrecarga de fluidos. Sin embargo esta mejora sintomática no tiene su trasunto en una reducción de la mortalidad.

La descompensación del fallo cardíaco requiere hospitalización e instauración de tratamiento intravenoso. Este asunto trasciende el objetivo de esta revisión.