Imagen de tomografía de alta resolución de tejido pulmonar de dos pacientes, uno sano (imagen de la izquierda); y otro afectado por Fibrosis Pulmonar Idiopática (imagen de la derecha).

Los estudios con dos medicamentos experimentales para el tratamiento de la Fibrosis Pulmonar se han publicado en la revista The New England Journal of Medicine (estudio clínico fase 3 ASCEND; y estudios clínicos redundantes fase 3 (INPULSIS-1 e INPULSIS-2). Estos trabajos se han presentado el domingo, 18 de mayo (2014) en la reunión científica de la American Thoracic Society, que ha tenido lugar en San Diego, California, Estados Unidos. Los dos fármacos no mejoran el status pulmonar del paciente, pero logran retrasar el deterioro progresivo de la función respiratoria. [El acrónimo  INPULSIS: Idiopathic Nintedanib PULmonary fibroSIS].

[Fibrosis es un término usado para designar engrosamiento y endurecimiento. La fibrosis pulmonar hace referencia al engrosamiento y endurecimiento del tejido epitelial que recubre los bronquios, bronquiolos y sacos alveolares. Es una consecuencia de procesos inflamatorios (vg saroidosis, granulomatosis de Wegener), infecciones, sustancias tóxicas (asbestos, silicosis, exposición a determinados gases), radiaciones ionizantes (vg radioterapia antitumoral), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide; así como la exposición a algunos fármacos (vg Nitrofurantoína, Metotrexato)].

La mortalidad aumenta de modo paralelo al paulatino fracaso de la función pulmonar determinado mediante el “volumen máximo en expiración forzosa” (FEV, de su acrónimo en inglés, Forced Expiratory Volume). [Técnicamente, espirometría]. Los investigadores confían que frenando el deterioro de la función pulmonar se incremente la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, es pronto para establecer esta conclusión de manera indubitada.

La incidencia de Fibrosis Pulmonar Idiopática en la población general varía según distintas estimaciones entre el 0,14‰ y el 0,43‰. Representa alrededor del 30% de todas las patologías pulmonares diagnosticadas. En la actualidad, aproximadamente la mitad de los pacientes fallecen a los cinco años de su diagnóstico. La supervivencia desde el diagnóstico es inferior al de muchos procesos cancerosos (cáncer de próstata, melanoma, cánceres de tiroides, mama, vejiga, riñón, colon y recto; así como leucemias y linfomas; y sarcoma de útero). Solo el cáncer pulmonar (en sus diversas variantes) y cáncer de páncreas tienen una menor supervivencia media que la Fibrosis Pulmonar Idiopática.

El paciente prototípico es un varón de 65 años, fumador (o exfumador) con tos seca, disnea al ejercicio; y que, con mucha frecuencia ha sido previamente diagnosticado de otras patologías pulmonares.

Hasta el momento los fármacos usados, junto con otras técnicas, consiguen aliviar los síntomas, pero poco más.

Los trasplantes pulmonares son la única solución, pero muchos pacientes son demasiado ancianos o su estado de salud es tan precario que torna inviable la opción quirúrgica. No se conoce la causa de la enfermedad. Se sabe que el tabaco incrementa el riesgo, pero muchos fumadores no desarrollan la enfermedad; y, en otras ocasiones, ésta se manifiesta en personas que nunca han fumado.

Tras el diagnóstico, la preocupación de muchos pacientes es durante cuánto tiempo se mantendrán con vida. Muchos esperan mejorar, pero la mayoría se conforman con frenar la progresión de la enfermedad. Así se ha manifestado el Dr. Kevin K. Brown, autor de uno de los estudios publicados en The New England Journal of Medicine, y neumólogo en el National Jewish Health, un hospital especializado en enfermedades respiratorias, en Denver, Tennessee, Estados Unidos.

Ninguno de los dos medicamentos ha sido autorizado por la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana cuando se redacta este artículo (mayo de 2014). Los estudios publicados se consideran fundamentales en la tramitación de la solicitud de autorización.

Uno de los fármacos, Pirfenidona, es fabricado por InterMune, con sede en Brisbane, California, Estados Unidos. Pirfenidona ha sido aprobado en fechas recientes en la Unión Europea, Canadá y Japón. El fabricante, InterMune, ha financiado  uno de los estudios recién publicados.

Pirfenidona regula la actividad de dos proteínas: TFGβ (Transforming Growth Factor β) y del TNFα (Tumoral Necrosis Factor α) [estudios in vitro]. Así mismo, Pirfenidona inhibe la proliferación de fibroblastos y la consiguiente síntesis de colágeno.

El otro medicamento, Nintedanib (Vargatef® o BIBF 1120, en su denominación pre-clínica), es fabricado por la farmacéutica alemana Boehringer Ingelheim, que también contribuyó en la financiación de los estudios que involucraban a su fármaco.

Nintedanib es un inhibidor de la angioquinasa, una enzima de triple acción que actúa bloqueando los receptores de tres tirosina-quinasas, designadas como FGFR [Fibroblast Growth Factor Receptor], PDGFR [Platelet-Derived Growth Factor Receptor] y VEGFR [Vascular Entothelial Growth Factor Receptor]. Estos tres receptores ejercen una trascendente función en la regulación de la angiogénesis [Referencia bibliográfica: Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, et al. Cancer Res 2008; 68(12): 4774-4782]. Nintedanib también ha demostrado ser un poderoso inhibidor in vitro de la división de las células endoteliales del músculo liso; de ahí su uso para frenar el engrosamiento y endurecimiento (fibrosis) de la musculatura lisa bronquial.

Estos dos medicamentos, Pirfenidona y Nintedanib, estaban siendo ensayados inicialmente para el tratamiento del cáncer. Los investigadores observaron pronto que podían ser eficaces en el tratamiento de la Fibrosis Pulmonar.

Pirfenidona y Nintedanib se estudiaron independientemente, comparándose cada fármaco frente a placebo, pero no se compararon directamente entre ellos.

Los dos estudios se prolongaron durante 1 año, evaluándose los resultados en función de los parámetros clásicos de función pulmonar (espirometría). En ambos estudios (fármaco vs placebo) los pacientes tratados con el medicamento tuvieron un menor deterioro de la función pulmonar que aquellos incluidos en el grupo placebo. Con ambos fármacos se notificaron efectos adversos, pero en ningún caso fueron graves. Las únicas diferencias dignas de mención fueron las diarreas en el grupo de estudio tratado con Nintedanib; y las erupciones cutáneas y náuseas en el grupo tratado con Pirfenidona.

InterMune anunció el viernes, 16 de mayo (2014) que entregaría gratuitamente Pirfenidona a todos los enfermos de Estados Unidos dentro de un “extended Access program” diseñado para hacer accesible medicamentos todavía no autorizados por la Food and Drug Administration.

Zaragoza, a 23 de mayo de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza