ANTECEDENTES HISTÓRICOS

En 1895, el psiquiatra germano Emil Kraepelin definió la entidad nosológica depresión maníaca (hoy denominada «enfermedad bipolar»), diferenciándola de la dementia praecox (hoy día esquizofrenia). En la misma época surgieron la terapia psicodinámica y el psicoanálisis.

El psiquiatra vienés Sigmund Freud situó en el subconsciente el reservorio de los deseos, los pensamientos y el recuerdo (memoria). Sin adscribirlo a una estructura anatómica concreta, se le situaba, tal como indica su nombre, bajo la conciencia. Según esta teorización, la subconsciencia sería como un volcán silente pero no apagado. Bajo circunstancias imprecisas, entraría en erupción arrojando llamaradas que modificarían, a veces de modo permanente, el estado consciente trasuntando en el comportamiento. En el subconsciente se alojarían las primeras vivencias de la existencia, esas que condicionan la forma de enfrentarnos a la adversidad y las intemperancias, manifestándose a partir de la adolescencia (período entre la pubertad y la madurez).

La teoría psicoanalítica surgió a partir de los trabajos conjuntos de Sigmund Freud y Jean-Martin Charcot, a la sazón en el hospital de la Salpêtriere de París en los años finiseculares (finales del siglo XIX).

Jean Martin Charcot adquirió notoriedad por el uso de la hipnosis en mujeres diagnosticadas de lo que se definía en aquella época como histeria catamenial. Freud y Josef Breuer profundizaron sus experimentos de hipnosis en Viena. Ambos desarrollaron la técnica que se denominó psicoanálisis. La primera y, por ello mismo, famosa, paciente sometida a psicoanálisis fue Anna O.

Sigmund Freud y Josef Breuer redactaron un ya clásico libro titulado (en su versión en inglés) Studies on Hysteria.

Durante el año 1917 Sigmund Freud escribió diversos trabajos sobre el luto y la melancolía asociado a una pérdida real (la muerte de una persona querida) o simbólica (fracaso en la consecución de un deseo o anhelo). Freud argüía que el luto y la melancolía, cuando se tornaban crónicas, derivaban en pérdida de autoestima y, en ocasiones, en odio autodestructivo. El psicoanálisis se dirigía a la adquisición de habilidades para corregir estas tendencias del subconsciente.

Sin embargo, la ciencia médica comenzaba a considerar la melancolía (hoy día, depresión) como un trastorno cerebral (anatómico-funcional), no mental (no adscrito a ninguna estructura anatómica o su función).

Explicaciones conductuales

Según el modelo conductista los comportamientos se aprenden y consolidan a través de la experiencia. Según esta escuela de pensamiento el modo de ser depresivo era una conducta aprendida mediante la cual la persona afectada trata de resolver vivencias adversas. Bajo este prisma, la depresión sería una conducta aprendida por personas muy vulnerables a la frustración. La terapia conductual se dirigiría, pues, a establecer patrones de conducta positivos que primero anulasen la conducta errónea y más tarde fortaleciesen otras más saludables con las que afrontar los contratiempos existenciales.

Hoy día (véase más adelante en este texto), la terapia conductual se usa como apoyatura a los tratamientos farmacológicos de la depresión y otros trastornos mentales.

Conforme la psicofarmacología iba ganando terreno en el abordaje del tratamiento depresivo, las terapias conductuales perdían predicamento. Sin embargo, durante las décadas de 1960 y 1970, los modelos cognoscitivos resurgieron por la teorización de Aaron Beck quien consideraba que la automatización de pensamientos negativos y los errores en el procesamiento de la información eran responsables de los síntomas depresivos.

Según el psicólogo Martin Seligman la depresión surge cuando las personas sienten que pierden el control de sus vidas, hundiéndose en sentimientos de abandono y desesperanza.

El manejo correcto de las terapias conductuales continúan siendo de gran ayuda en el tratamiento de la depresión [mayor o endógena] y de las manifestaciones depresivas (depresión reactiva).

Durante el siglo XIX y principios del siglo XX, uno de los tratamientos de la depresión grave (entonces todavía denominada melancolía) era la lobotomía (también llamada leucotomía), una incisión en la región prefrontal del cerebro que tenía un efecto calmante. La técnica, desarrollada por un neurólogo portugués (Egas Moniz) solía desencadenar alteraciones permanentes en la personalidad y capacidad de juicio del paciente y, en algunas ocasiones, la muerte. Egas Moniz ex aequo Walter Rudolf Hess recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en el año 1949 en reconocimiento a sus trabajos sobre la organización del cerebro medio

Otra técnica consistía en la denominada terapia electroconvulsiva o electroshock, técnica que, muy esporádicamente, todavía se continúa aplicando en las depresiones muy refractarias a los tratamientos farmacológicos.

A partir de la década de 1950, la psiquiatría clasificó la depresión en «endógena» (de causa desconocida) y «reactiva» (a veces referida como «neurótica») como respuesta a circunstancias externas bien delimitadas (súbita pérdida afectiva, quebranto económico, etc.).

Hasta el surgimiento de los primeros y eficaces medicamentos antidepresivos («antidepresivos tricíclicos» – véase más adelante en este informe), el abordaje terapéutico de la depresión se fundamentaba en el psicoanálisis y otras terapias conductuales basadas en las teorías psicodinámicas. Los fármacos, que deberían combinarse con estos tratamientos, muchas veces los sustituyen por completo.

Tras el descubrimiento de los neurolépticos (antiguamente denominados «tranquilizantes mayores») la investigación en psicofarmacología se centró en hallar moléculas eficaces para el tratamiento de la depresión endógena. En un principio se probó con la cocaína y la anfetamina. Es muy conocida la promoción de la cocaína por S. Freud. Estas moléculas desencadenaban cuadros de excitación en experimentación animal, pero no lograron resultados favorables cuando se ensayaron en humanos.

En el año 1952 se introdujo la Iproniazida en el tratamiento de la tuberculosis[1]. La prensa divulgativa de la época mostraba fotografías de pacientes tratados con Iproniazida bailando en los pasillos de los hospitales. En verdad se trataba de euforia, un efecto adverso de la Iproniazida. Éste, junto a otros efectos adversos, condujo a la síntesis de la Isoniazida, desde entonces un medicamento cardinal en el tratamiento de la tuberculosis.

El grupo de investigación clínica dirigido por Delay[2] estudió la eficacia antidepresiva de la Isoniazida con resultados poco convincentes.

En el mismo año de la valoración clínica llevada a cabo por el grupo de trabajo de Delay (1952), Zeller y colaboradores hallaron que la Iproniazida (pero no la Isoniazida) inhibían la enzima «mono-amino-oxidasa». Con esta premisa, Chessin ensayó en 1957 el uso de la Iproniazida para revertir los estados depresivos derivados del uso de la Reserpina[3]. Estas observaciones motivaron a John C. Saunders y Nathan S. Kline a probar la Iproniazida como fármaco antidepresivo[4].

La Iproniazida resurgió, prescribiéndose tanto en Estados Unidos como en Europa, como antidepresivo. Sin embargo, los efectos adversos y su escasa e impredecible eficacia antidepresiva fueron determinantes para su ulterior abandono. No obstante, algo se había aprendido: que las moléculas inhibidoras de la enzima «mono-amino-oxidasa» (abreviadamente IMAO) mostraban eficacia antidepresiva. Se sintetizaron y usaron con variable éxito varias moléculas IMAOs para el control de los estados depresivos.

La tiramina es un alcaloide venenoso que se encuentra en el muérdago (Viscum álbum), planta que crece en las ramas más altas de los árboles. Es muy considerada en la mitología celta. Sus bayas son tóxicas por la elevada concentración de tiramina.

Muy pronto los IMAOs mostraron numerosas interacciones, la más destacada con aminas tales como la tiramina presente en alimentos como el queso curado y el chocolate, entre otros. El resultado de estas interacciones era la aparición de crisis hipertensivas muy graves, no pocas veces mortales. Este tipo de interacciones supuso un acicate para el interés general en el área, hasta entonces poco tenido en cuenta, de las interacciones farmacológicas entre medicamentos, y entre fármacos y alimentos.

Al mismo tiempo que los IMAOs, otros fármacos («inhibidores del receptor H₁») mostraron eficacia antidepresiva. Se abrió una línea de investigación que, al principio, dio pobres resultados. Uno de los compuestos sintetizados (G22355) por la empresa farmacéutica helvética Geigy mostró una débil actividad neuroléptica. Nos hallamos a finales de la década de 1950. Los primeros medicamentos para la esquizofrenia (Clorpromacina y derivados) apenas se habían comenzado a prescribir, observándose su eficacia en el control de la esquizofrenia, sobre todo los síntomas positivos (alucinaciones, delirios, agresividad), al mismo tiempo que se tomaba conciencia de importantes efectos adversos, el más notorio la aparición, muchas veces irreversible, de sintomatología parkinsoniana (cuadros extra-piramidales). La investigación se dirigió hacia la búsqueda de alternativas farmacológicas que redujesen o evitasen los problemas de disquinesia o aquinesia.

Kuhn en el año 1957 estudió G22355, la molécula sintetizada en el laboratorio helvético Geigy. Contra lo que se esperaba, esta molécula evidenció una inesperada eficacia antidepresiva. El fármaco se denominó Imipramina. A este pronto le siguió otro: Amitriptilina, y varios más.

Para los medicamentos antidepresivos se introdujo el término timolépticos, palabra derivada del griego thùmos (humor) y lepto (afinado). Imipramina y Amitriptilina inauguraron la clase farmacológica de los antidepresivos tricíclicos en razón de que su estructura química se construye por tres anillos fusionados, de 6, 7 y 6 eslabones (véase estructuras químicas).

Desde el punto de vista de su mecanismo de acción, tanto los «inhibidores de la enzima mono-amino-oxidasa» como los «antidepresivos tricíclicos» incrementan la presencia de neurotransmisores en las sinapsis, si bien actuando en lugares distintos. Mientras los inhibidores de la enzima mono-amino-oxidasa inhiben la metabolización pre-sináptica de los neurotransmisores, los «antidepresivos tricíclicos» inhiben la re-captación de neurotransmisores desde el espacio sináptico a la neurona pre-sináptica. En ambos casos, se produce un aumento de la disponibilidad de neurotransmisores en la sinapsis y, en última instancia, del flujo nervioso. Estos hallazgos, y otros, consolidaron el modelo teórico según el cual la patogénesis de la depresión endógena está vinculada a desajustes en los neurotransmisores[5] [6]

Curiosamente la cocaína, muy prestigiada durante un tiempo por Sigmund Freud como parte de sus técnicas psicoanalíticas, actúa también inhibiendo la re-captación de neurotransmisores. Sin embargo, su efecto adictivo hizo inviable su generalización y perpetuación en psiquiatría.

Los medicamentos usados para el tratamiento de la depresión comercializados en España (abril 2020), la mayoría bajo distintas marcas genéricas, son los siguientes:

Hay que hacer hincapié que no todos los medicamentos referidos a continuación tienen la depresión como indicación principal.

Clave:

         NA: Noradrenalina

         5-HT: 5-hidroxitriptamina (= serotonina)

         ISRS: Inhibitor Selective Re-uptake Serotonin

         MAO: Mono-Amino-Oxidasa

     Antidepresivos tricíclicos:

o   Amitriptilina (¯ re-captación de NA y 5-HT)

o   Clomipramina (¯ re-captación de NA y 5-HT)

o   Doxepina (¯ re-captación de NA y 5-HT)

o   Imipramina (¯ re-captación de NA y 5-HT)

o   Trimipramina (¯ re-captación de NA y 5-HT)

o   Maprotilina (¯ re-captación de NA)

o   Nortriptilina (¯ re-captación de NA y 5-HT)

    Antidepresivos «inhibidores selectivos de la re-captación de serotonina»:

o   Fluoxetina (primer medicamento de los SSRI)

o   Citalopram (¯ re-captación de 5-HT. Gran parte de su acción se debe al estereoisómero S (Escitalopram))

o   Escitalopram (estereoisómero S del Citalopram)

o   Fluvoxamina (¯ re-captación pre-sináptica de 5-HT)

o   Paroxetina (¯ re-captación pre-sináptica de 5-HT)

o   Sertralina (¯ re-captación pre-sináptica de 5-HT)

    Antidepresivos «inhibidores de la enzima mono-amino-oxidasa»:

o   Tranilcipromina (no comercializado en España)

o   Moclobemida (inhibición de la MAO_A ® ­ concentraciones sinápticas de 5-HT y NA)

    Antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina y noradrenalina» (NSRI, de su acrónimo en inglés):

o   Venlafaxina (¯re-captación de 5HT y NA [5:1])

o   Desvenlafaxina (metabolito de la Venlafaxina [O-desmetil-Venlafaxina] ¯ re-captación de 5-HT)

o   Duloxetina (¯ re-captación de 5-HT y NA)

    Antidepresivos «inhibidores de la re-captación de noradrenalina»:

o   Reboxetina (derivado morfolínico inhibidor de la re-captación pre-sináptica de NA)

    Miscelánea:

o   Agomelatina (agonista de los receptores de la melatonina; ­ concentración sináptica de NA y dopamina

o   Bupropión (¯ re-captación de NA y, sobre todo dopamina, pero a dosis más elevadas que las antidepresivas; ­ concentración vesículas de neurotransmisores ® ­ neurotransmisión).

o   Mianserina (bloquea receptores α₂ pre-sinápticos (autorreceptores) ® ­ neurotransmisión noradrenérgica). Sedante y antihistamínico H₁).

o   Mirtazapina (6-azamianserina. Bloquea los α₂ pre-sinápticos (autorreceptores), y los heterorreceptores. ­ Biodisponibilidad de la 5-HT hacia los receptores H₁). Resultado final: acción serotoninérgica).

o   Tianeptina (estructuralmente es un antidepresivo tricíclico. Es el fármaco electivo paa el control de la somatización de la enfermedad depresiva).

o   Trazodona (mecanismo de acción impreciso. Muy sedante; hipotensión ortostática (bloqueo de receptores α₂) Posible priapismo y arritmias).

o   Vortioxetina (modulador de la transmisión serotoninérgica, agonista en unos subtipos de receptor serotoninérgico, agonista-parcial o antagonista en otros subtipos).

Todos los medicamentos mencionados interactúan con otros tipos de receptores. La importancia clínica de estas interacciones es muy variable y, en general solo tiene trascendencia en los efectos secundarios y adversos.

Consideraciones generales sobre la farmacoterapia antidepresiva.-

La depresión, casi indefectiblemente asociada a la ansiedad, es la más frecuente de todas las patologías mentales, afectando en cualquiera de sus derivas (ansiedad-depresiva o depresión-ansiosa) a entre un 10 y un 15% la población en algún momento durante su vida.

La existencia de medicamentos para tratar estas patologías o condiciones clínicas a partir de la década de 1950 ha sido determinante para derivar el diagnóstico, prescripción y seguimiento de los pacientes del ámbito de la psiquiatría al de la medicina comunitaria.

Las alteraciones bioquímicas que subyacen en la enfermedad depresiva se han inferido a partir de los efectos observados con estos medicamentos

Aun cuando se han descrito con detalle los síntomas asociados a la depresión, incluyendo los cambios del humor, la conducta, la cognición y las somatizaciones, existen pocos modelos experimentales en animales para estudiar las nuevas moléculas aspirantes a medicamentos antidepresivos. Por esta razón la evidencia última de la eficacia sigue dependiendo de los resultados de los ensayos clínicos. No es raro que muchos de estos estudios fracasen, sobre todo por dos razones: (1) el significativo efecto placebo; y (2) la ausencia de un «punto final» (objetivo del tratamiento) definido.

La depresión se continúa clasificando en dos categorías: (1ª) depresión unipolar (antiguamente descrita como depresión mayor o endógena); y (2ª) depresión bipolar (antiguamente; «enfermedad maníaco-depresiva»). La prevalencia de la depresión es doble en mujeres que en hombres.

Los episodios depresivos cursan con tristeza, pesimismo extremo, anhedonia, enlentecimiento o abotargamiento del pensamiento, dificultad o imposibilidad de concentración, alteraciones de la conducta alimentaria, insomnio o hipersomnia, sentimiento de culpabilidad, baja autoestima, disminución de la libido, y, en no pocos casos, ideaciones suicidas. Las personas asiáticas tienden a estigmatizar la enfermedad depresiva, que en ellas se suele manifestar como somatizaciones, con lo que muchos médicos occidentales yerran el diagnóstico.

Existe también la depresión secundaria a otras enfermedades, la más conocida el hipotiroidismo; pero también la enfermedad de Parkinson (parálisis agitante) y algunas patologías inflamatorias.

La ansiedad, considerada como entidad nosológica independiente, se manifiesta como: trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), episodios injustificados de pánico, estrés post-traumático y fobias. El tratamiento farmacológico solo se recomienda cuando la situación clínica del paciente interfiere gravemente con su vida personal, familiar o laboral. La ansiedad solo se considera patológica cuando no existe una relación real (o percibida como tal) entre el riesgo y la respuesta fisiológica.

MEDICAMENTOS ANTIDEPRESIVOS. GENERALIZACIONES.

La selección del fármaco antidepresivo adecuado para un paciente concreto es, en muchas ocasiones, el resultado del método de ensayo-error. Hasta un 20% de los pacientes son refractarios a más de un medicamento antidepresivo administrado a las dosis adecuadas, sin que sea posible anticiparse. Hoy día, el orden de los tratamientos es el siguiente:

1ª.-           Antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina» (SSIR).

2ª.-           Antidepresivos mixtos («inhibidores de la re-captación de serotonina y noradrenalina») [acrónimo: SNRI].

3ª.-           Otros antidepresivos (Maprotilina, Reboxetina).

4ª.-           «Antidepresivos tricíclicos» (los más eficaces, pero también los más yatrogénicos).

5ª.-           «Inhibidores de la enzima Mono-Amino-Oxidasa» (IMAOs) – de uso muy restringido por las interacciones alimentarias (crisis hipertensivas) potencialmente mortales.

Todos los antidepresivos aumentan la neurotransmisión serotonérgica y noradrenérgica, bien inhibiendo la re-captación del neurotransmisor hacia la neurona pre-sináptica, o inhibiendo su metabolización (IMAOs). Sin embargo, las acciones a largo plazo de estos fármacos son mucho más complejas y apenas conocidas. Algunos hallazgos, que no permiten pergeñar un modelo coherente, son las siguientes:

•      ­ de la densidad y sensibilidad de los receptores serotoninérgicos y/o noradrenérgicos.

•      Activación de rutas de señalización celular, por intermediación de proteínas G (activación ulterior de nucleótidos cíclicos intracelulares).

•      Inducción de factores neurotrópicos.

•      Activación de la neurogénesis en el hipocampo.

•      ¯ de la expresión de transportadores de serotonina (SERT) y noradrenalina (NET) en la membrana de la neurona pre-sináptica. [Norepinefrina en el ámbito anglosajón].

•      Expresión del BDNF (Brain-Derived-Neurotrophic-Factor).

La apreciación (subjetiva y objetiva) del efecto terapéutico de los medicamentos antidepresivos tiene un período de latencia de entre 3 a 4 semanas (hasta 8 semanas en algunos pacientes). He ahí la justificación de la terapia electroconvulsiva en pacientes muy agitados con elevado riesgo de suicidio. La terapia electroconvulsiva también se aplica a embarazadas, si bien de modo muy excepcional.

Algunos síntomas responden al tratamiento antes que otros, y son predictivos de la respuesta (o refractariedad) al fármaco seleccionado.

Si un paciente no obtiene una mejoría claramente discernible de su depresión al cabo de 8 semanas de tratamiento con un determinado medicamento, hay que cambiar a otro fármaco, preferiblemente con un mecanismo de acción distinto. En caso de lograr una respuesta parcial (inferior a la habitual) con el primer medicamento, se añade un segundo fármaco, generalmente un antidepresivo atípico (clasificados antes bajo el epígrafe de miscelánea) o, alternativamente, un «antipsicótico atípico» (Aripiprazol u Olanzapina).

Una vez establecido el tratamiento adecuado, se debe mantener durante 6 a 12 meses, iniciando después una reducción gradual de la dosis. De otro modo, sobre todo con los SSIR se genera una dependencia muy difícil se superar. No obstante, en pacientes con dos episodios de depresión unipolar en un intervalo de tiempo breve (aproximadamente dos años) o en aquellos con depresión crónica (> 2 años) se recomienda mantener el tratamiento de modo indefinido.

Algunos pacientes tratados con antidepresivos pueden desarrollar fases maníacas. En este caso, el tratamiento con antidepresivos en régimen de monoterapia no es adecuado.

EL PAPEL DE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS EN LA DEPRESIÓN.

Además de su uso en la esquizofrenia, depresión bipolar y depresión mayor con rasgos psicóticos, estos medicamentos [«antipsicóticos atípicos»] se prescriben con creciente frecuencia en la depresión sin componente psicótico bajo criterios off-label. A tal fin, los dos más usados son Aripiprazol u Olanzapina, generalmente añadidos a antidepresivos SSIR o SNRI, siempre que el paciente se haya manifestado refractario a dos antidepresivos diferentes en régimen de monoterapia.

Quetiapina también se utiliza off-label para la depresión mayor refractaria; así como para el insomnio de ancianos agitados y en los cuadros de depresión asociados a ansiedad generalizada.

Los principales efectos adversos de estos «antipsicóticos atípicos», observados en pacientes esquizofrénicos, son la ganancia ponderal y el denominado síndrome metabólico, si bien se desconoce si estos efectos adversos son extrapolables a su empleo en las indicaciones off-label.

EFECTOS ANSIOLÍTICOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS.

El tratamiento farmacológico de los desórdenes de tipo ansioso se basa en los antidepresivos SSRI y en la Venlafaxina (SNRI), las benzodiacepinas, la azaspirona Buspirona, y los β-bloqueantes.

Durante algunos años, la Clomipramina («antidepresivo tricíclico») se prescribió para el control de diversos cuadros de ansiedad, pero ha quedado relegado por sus efectos adversos e interacciones farmacológicas.

Tanto los SSRI como la Venlafaxina (SNRI) y la Buspirona (antagonista de los receptores D₂ y serotoninérgico) son eficaces para el tratamiento a largo plazo de la ansiedad crónica. Sin embargo, cuando se requiere un alivio inmediato de la ansiedad hay que recurrir a las benzodiacepinas, así mismo eficaces para el tratamiento de la ansiedad crónica.

Los «β-bloqueantes», sobre todo los más lipofílicos (Propranolol y Nadolol) son adecuados para la ansiedad social (vg, hablar en público). Su uso debe ser puntual debido a los efectos adversos de su empleo continuado (hipotensión).

El tratamiento de la ansiedad está muy condicionado por su carácter agudo o crónico. Para la ansiedad aguda (crisis de ansiedad) hay que recurrir a las benzodiacepinas o los «β-bloqueantes». En cambio para los cuadros clínicos de ansiedad crónica, se recurre a los antidepresivos SSRI, SNRI (sobre todo Venlafaxina y Desvenlafaxina) o la Buspirona.

Para una información más pormenorizada sobre las benzodiacepinas, consultar la página web Benzodiacepinas en www.info-farmacia.com

Los antidepresivos SSRI y la Venlafaxina (SNRI) son útiles para el abordaje terapéutico de la ansiedad generalizada, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, y crisis de pánico. Todas estas situaciones clínicas están relacionadas con la actividad serotoninérgica en las estructuras cerebrales (amígdala y locus coeruleus) más involucradas con la ansiedad. Los SSRI y SNRI actúan bajo la máxima en inglés start low and go slow. En muchas situaciones las dosis precisas para el control de la ansiedad crónica son similares a las requeridas para el tratamiento antidepresivo.

La suspensión de los tratamientos es compleja, sobre todo con Paroxetina y Venlafaxina.

Buspirona es útil exclusivamente en el desorden de ansiedad generalizada, pero no en otras patologías con componente ansioso (crisis de pánico, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo). También cabe aplicarle el sintagma start low and go slow. A diferencia de las benzodiacepinas, Buspirona carece de efectos sedante, relajante muscular y anti-convulsionante.

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE EFECTOS ADVERSOS DE LAS DISTINTAS CLASES DE ANTIDEPRESIVOS.

Antidepresivos tricíclicos.-

•      Sedación (antagonismo H₁).

•      Deterioro cognoscitivo, visión borrosa, xerostomía, taquicardia, estreñimiento, retención urinaria (antagonismo de receptor colinérgico muscarínico).

•      Hipotensión ortostática (antagonismo receptores adrenérgicos α₁).

•      Ganancia ponderal.

•      Efecto dromotropo negativo (¯ conducción del impulso cardíaco). Este efecto puede resultar mortal en caso de sobredosis.

SSRI («Inhibidores de la re-captación de serotonina»).-

•      No tienen efectos cardiotóxicos (a diferencia de los «antidepresivos tricíclicos»).

•      No interactúan con receptores H₁ (razón por la que no son sedantes), ni sobre receptores colinérgicos muscarínicos (por lo que no dan lugar a: xerostomía, retención urinaria, estreñimiento, xeroftalmia), ni sobre receptores α₁

•      Su perfil de efectos adversos es, pues, muy ventajoso en relación al de los «antidepresivos tricíclicos».

•      Son agonistas del receptor 5-HT₂: insomnio, ­ de la ansiedad (al inicio de los tratamientos), irritabilidad, ¯ libido, anorgasmia, retraso de la eyaculación.

•      Son agonistas del receptor 5-HT₃: efectos adversos gastrointestinales (náusea, émesis, diarrea).

•      ¯ capacidad de concentración y obnubilación intelectual y anhedonia (efectos poco distinguibles de la propia enfermedad depresiva).

•      La retirada de los tratamientos con SSRI (y con SNRIs) son problemáticos con un conjunto de síntomas que incluyen nerviosismo, vértigo, cefalea, náusea e insomnio. De todos los SSRI el más problemático es la Paroxetina, debido tanto a no metabolizarse, como a su breve T_1/2 dentro del grupo farmacológico. En este aspecto, el SSRI más adecuado es la Fluoxetina, debido a que su principal metabolito (Norfluoxetina) tiene una prolongada T_1/2 (1 a 2 semanas).

•      Paroxetina (al igual que los SNRI Venlafaxina y Desvenlafaxina) están absolutamente contraindicados en mujeres embarazadas o con posibilidad de estarlo, debido a potenciales malformaciones congénitas. Este riesgo es especialmente significativo durante el primer trimestre del embarazo, cuando muchas mujeres ignoran estarlo.

SNRI («Inhibidores de la re-captación de serotonina y noradrenalina»).-

Los antidepresivos de este grupo tienen un patrón de efectos adversos muy similar a los SSRIs.

Venlafaxina (y Desvenlafaxina) en formulaciones galénicas de liberación inmediata pueden dar lugar a hipertensión diastólica (> 90mmg Hg). Este potencial efecto adverso se puede soslayar mediante las formulaciones de liberación retardada.

«Antagonistas del receptor de serotonina».-

Con Mirtazapina, un porcentaje de pacientes ligeramente superior al 10% experimentan aumento del apetito y somnolencia. Muy excepcionalmente (<<1‰) se han notificado casos de agranulocitosis.

El efecto adverso más notorio con Trazodona es el priapismo, una verdadera emergencia médica.

Bupropión.-

A dosis significativamente más altas de las requeridas para la depresión (450mg/día) pueden surgir crisis convulsivas. Las formulaciones de liberación retardada tienen mucho menos riesgo de convulsiones al evitarse un rápido aumento de la concentración tras su administración.

IMAOs («Inhibidores de la enzima Mono-Amino-Oxidasa»)

El principal problema es el riesgo de crisis hipertensivas potencialmente mortales. Ello se debe a la interacción entre estos antidepresivos y alimentos ricos en tiramina (quesos curados, vino tinto, chocolate, habas, y otros). En las células que tapizan la pared intestinal predomina el subtipo de enzima MAO_A, mientras en los hepatocitos existen los dos subtipos (MAO_A y MAO_B). Ambos subtipos de enzimas metabolizan la tiramina de los alimentos. Cuando se administras IMAOs (los primeros fármacos eran inespecíficos, inhibiendo los dos subtipos de la MAO), la tiramina se acumula en las terminales nerviosas adrenérgicas e induce la liberación de adrenalina y noradrenalina. La interacción de ambos neurotransmisores con receptores post-sinápticos incrementa la presión arterial periférica a niveles peligrosos. Estas crisis hipertensivas responden al tratamiento urgente con antihipertensivos.

Otro efecto adverso importante con los IMAOs es la toxicidad hepática.

Moclobemida es un inhibidor reversible y específico de la MAO_A. De ahí que el menor riesgo de crisis hipertensivas, dado que la MAO_B puede continuar metabolizando la tiramina de los alimentos.

«Antidepresivos tricíclicos»

El desarrollo inicial de los «antidepresivos tricíclicos» fue consecuencia de la caracterización farmacológica de una serie de análogos estructurales que se habían sintetizado como potenciales antihistamínicos, sedantes, analgésicos y anti-parkinsonianos. El primero de estos compuestos (antidepresivo tricíclico) fue Imipramina, químicamente una fenotiacina, con el que se conseguía modificar la conducta en animales de experimentación. A diferencia de lo esperado la eficacia de la Imipramina en pacientes esquizofrénicos era escasa. En cambio, el fármaco mejoraba el estado de ánimo en pacientes diagnosticados de depresión. A la Imipramina le siguieron pronto otros análogos (también tricíclicos) que fueron el tratamiento farmacológico de la depresión hasta la llegada de los «inhibidores selectivos de la re-captación de serotonina» (SSIR, de su acrónimo en inglés Selective Serotonin Inhibitor Re-uptake).

Los «antidepresivos tricíclicos» con una cadena alifática terciaria (Amitriptilina, Doxepina e Imipramina) inhiben la re-captación de noradrenalina y serotonina); la Clomipramina es relativamente selectivo en la inhibición de re-captación de serotonina.

Las modificaciones químicas de los antidepresivos tricíclicos condujeron a los primeros SSIR, siendo zimelidina (1982) el primero de ellos. Casi nadie lo recuerda porque se retiró muy pronto debido al desarrollo del Síndrome Guillain-Barré. Los primeros SSIR comercializados fueron Fluoxetina y Fluvoxamina.

La inspiración que condujo a los SSRI y SNRI (ver más adelante bajo el epígrafe correspondiente) derivó de la observación de que el mecanismo de acción de los «antidepresivos tricíclicos» intermediaba por la inhibición de los transportadores pre-sinápticos de serotonina (SERT) y noradrenalina (NET). Estos descubrimientos se descubrieron exjuvantibus (esto es, a raíz del uso de estos medicamentos). Así, Desipramina, Nortriptilina, Protriptilina y Amoxapina) inhiben de preferencia el transportador de noradrenalina (NET), mientras Imipramina y Amitriptilina inhiben de manera equivalente los transportadores de serotonina (SERT) y noradrenalina (NET).

Además los antidepresivos tricíclicos bloquean también otros receptores (α₁, dopaminérgico, muscarínico, histaminérgico). Estas interacciones [fármaco ↔ receptor] pueden explicar, al menos en parte, que los antidepresivos tricíclicos sean más efectivos que los SSRI.

Antidepresivos «inhibidores selectivos re-captación serotonina»

Gran parte de los antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina» se comercializaron entre 1984 (Fluoxetina) y 1997.

Fluvoxamina no se recomienda en la depresión, sino en los tratamientos del trastorno obsesivo-compulsivo y ansiedad social.

Citalopram (y Escitalopram) son el tratamiento de elección en el desorden de disforia premenstrual.

Sertralina y Paroxetina son el tratamiento considerado óptimo en el desorden de estrés post-traumático.

Los «inhibidores de la re-captación de serotonina» tienen un margen de seguridad mucho más amplio (sobre todo en casos de sobredosis) en relación a los «antidepresivos tricíclicos». Su utilización va mucho más allá de la depresión mayor, prescribiéndose en problemas conductuales: ansiedad social, crisis de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, disforia premenstrual, prevención del síncope vaso-vagal en mujeres postmenopáusicas.

En estudios clínicos de entre 6 y 8 semanas de duración, dos de cada tres pacientes tratados con SSRI lograron una reducción del 50% de la sintomatología depresiva (Hamilton Depression Rating Score), en relación a una tercera parte por los pacientes tratados con placebo.

Un problema con este grupo de medicamentos, incrementado por su masiva prescripción auspiciada por la seguridad, es la dificultad de interrumpir tratamientos crónicos.

Antidepresivos «inhibidores de la enzima mono-amino-oxidasa» (IMAOs)

Tras el hallazgo de que la Iproniazida (un fármaco tuberculostático) elevaba el humor de los pacientes ingresados por tuberculosis, se iniciaron varias investigaciones de análogos inhibidores de la enzima Mono-Amino-Oxidasa (MAO) que tuviesen actividad farmacológica antidepresiva. Ello condujo al descubrimiento de otros medicamentos: Fenelcina, Isocarboxacida y Tranilcipromina. Solo Tranilcipromina continúa formando parte del armamentaria farmacológico antidepresivo. Además, los estudios con estos medicamentos condujeron a la identificación de dos subtipos de la enzima MAO[7]: MAO_A y MAO_B.

Los «inhibidores irreversibles de la MAO_A y MAO_B» tienen efectos muy pronunciados sobre el metabolismo de aminas endógenas (5-HT, NA y dopamina) y exógenas (tiramina, presente en varios alimentos, tales como queso curado, vino tinto, algunas legumbres y chocolate, entre otros).

Los IMAOs no-selectivos inhiben por igual los dos subtipos de la enzima MAO (MAO_A y MAO_B). Estas enzimas se ubican las mitocondrias, y metabolizan (inactivan) diversas mono-aminas, incluyendo la serotonina (5-HT) y la noradrenalina (NA).

La Selegilina es un inhibidor específico a la MAO_B que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (parálisis agitante). Solo a dosis superiores a las usadas para el control de la enfermedad de Parkinson inhibe la MAO_A, y podría ser útil en la enfermedad depresiva.

Antidepresivos mixtos («inhibidores de la re-captación de serotonina y noradrenalina», de modo acronímico SNRI).

Muchos antidepresivos tricíclicos bloquean los transportadores involucrados en la re-captación pre-sináptica de serotonina (SERT) y Noradrenalina (NET, de Norepinefrina Transportador), pero con el peaje de importantes efectos adversos (el principal: pseudo-parkinsonismo).

Existen cinco medicamentos sin estructura tricíclica que inhiben la re-captación de serotonina y noradrenalina. Algunos están aprobados para su uso en la depresión, ansiedad generalizada, y dolor. Son: Venlafaxina, su isómero levorrotatorio Desvenlafaxina, Duloxetina; y Milnacipram (autorizado exclusivamente en USA para la fibromialgia). Además, bajo criterios de prescripción off-label, Duloxetina se usa para la incontinencia urinaria por estrés; y Venlafaxina (y Desvenlafaxina) para el autismo, estrés postraumático, disforia premenstrual, dolores psicogénicos (neuropatías), y bulimia.

Los antidepresivos SNRI inhiben los dos transportadores (SERT y NET) que re-captan las neuroaminas desde el espacio sináptico al interior de la neurona pre-sináptica.

Reboxetina, con estructura morfolínica, es un inhibidor selectivo de la re-captación de noradrenalina.

Agomelatina.-

Su eficacia está muy relacionada con la secreción circadiana de melatonina, una hormona segregada en una minúscula glándula (pineal[8]) situada en la profundidad del cerebro. No modifica el patrón del sueño fisiológico. Se ha de tomar en la transición del día a la noche para lograr su acción.

Se trata de un agonista de los receptores de melatonina. Además se ha demostrado antagonismo de los receptores 5-HT_2C y 5-HT_2B que incrementan la actividad noradrenérgica y dopaminérgica, pero no la serotoninérgica.

Bupropión.-

Aumenta la actividad noradrenérgica y dopaminérgica inhibiendo la re-captación de ambos neurotransmisores. Además, este fármaco parece inducir la liberación pre-sináptica de ambos neurotransmisores, no solo inhibir su re-captación.

Bupropión tiene un efecto sobre el electroencefalograma opuesto al de muchos antidepresivos.

Está especialmente indicado en la depresión estacional (primaveral u otoñal), así como en la cesación tabáquica (en formulaciones galénicas específicas para dicho fin). Bajo criterios off-label también se prescribe en el desorden de déficit de atención (hiperactividad infantil), neuropatías y obesidad.

Bajo consideraciones clínicas se recomienda su empleo asociado a un SSRI.

Desde un punto de vista de su mecanismo de acción, Bupropión inhibe en transportador de noradrenalina (NET) y, en menor medida, el transportador de dopamina (DAT).

«Antagonistas del auto-receptor [pre-sináptico] de serotonina 5-HT₂».

En este grupo se encuadran diversos fármacos: Trazodona, Nefazodona, Mirtazapina y Mianserina. La acción antidepresiva es superior a la que cabría prever solo por el antagonismo del receptor 5-HT₂.

La eficacia de la Trazodona es inferior a la de los SSIR. Sin embargo, bien sola o asociada a un SSIR o SNRI, se ha utilizado como tratamiento del insomnio.

La Trazodona bloquea los receptores 5-HT₂ (auto-receptores pre-sinápticos) y los α₁; así como el transportador de serotonina (SERT).

Mianserina y Mirtazapina son muy sedantes. Se consideran tratamiento electivo en pacientes deprimidos con insomnio.

Estos dos medicamentos bloquean los receptores histaminérgicos H₁. Su beneficio antidepresivo óptimo se consigue cuando se asocian con un SSRI.

Tianeptina.-

Esta dibenzotiazepina interactúa con numerosos receptores (estudios in vitro) sin que se haya descifrado cuál de estas interacciones explica su acción antidepresiva. No es eficaz en el tratamiento de la ansiedad.

Vortioxetina.-

Modula la transmisión serotoninérgica mediante un complejo conjunto de interacciones con distintos subtipos de receptores serotoninérgicos: agonista del 5-HT_1A; agonista parcial del 5-HT_1B; antagonista de 5-HT_1D, 5-HT₃ y 5-HT₇. Además inhibe el SERT (transportador de la serotonina hacia la neurona pre-sináptica).

Hay dos aspectos de esta revisión sobre antidepresivos que no se han tratado en este informe: la farmacocinética de los distintos medicamentos, y las interacciones farmacológicas. Si desea información sobre algún aspecto en concreto, puede solicitarla a través de la página web www.farmacialasfuentes.com

Los primeros medicamentos antidepresivos eficaces, surgidos de la investigación sobre antipsicóticos, han sido uno de los grandes logros de la ciencia farmacológica.

Zaragoza, a 25 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza