Una novedosa estrategia farmacológica anticancerosa consiste en estimular el sistema inmune del paciente para que actúe eficazmente contra las células tumorales.

La investigación ha demostrado que muchos, sino todos, los tumores tienen un marcador predictivo de su susceptibilidad a esta estrategia terapéutica.

Los estudios preliminares se han centrado en el melanoma y el cáncer pulmonar. No obstante, existen datos que inducen a pensar que estos hallazgos son extrapolables a otros cánceres que parecían refractarios a estos nuevos fármacos, tales como los «cánceres de colon y recto», y el cáncer de próstata.

Los estudios se han presentado en el simposio anual de la American Society of Clinical Oncology celebrado en Chicago, Illinois, Estados Unidos. Uno de los estudios se ha publicado en la revista New England Journal of Medicine[1].

Estos medicamentos actúan facilitando la acción del sistema inmune sobre las células tumorales. Los tres fármacos de esta clase comercializados hasta ahora son Keytruda® (pembrolizumab), de Merck[2], Opdivo ® (nivolumab) y Yervoy® (ipilimumab), de Bristol Myers Squibb. Estos medicamentos fueron uno de los asuntos más trascendentes durante los dos últimos simposios norteamericanos de oncología; y este año (2015) lo han continuado siendo.

En este punto es adecuado recordar los trabajos de Edward A. Boyse ex aequo Lloyd Old, en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center durante la década de 1960. Sus trabajos de investigación condujeron al descubrimiento de los denominados «marcadores celulares», proteínas receptoras del grupo de las inmunoglobulinas, que se expresan en la superficie celular de todas las células vivas, sanas y malignas. Cuando se expresan en la superficie de las células inmunitarias (vg, células T), tienen la capacidad de activar (on) o desactivar (off) su función inmunitaria.

Este sistema condujo al desarrollo de un sistema de clasificación para los tipos y subtipos de cáncer en función de los marcadores expresados sobre la superficie de las células tumorales.

El descubrimiento de los marcadores celulares también proporcionó un marco conceptual para la investigación de vacunas contra el cáncer.

Pembrolizumab y nivolumab son anticuerpos monoclonales humanizados IgG4. Ipilimumab es también un anticuerpo monoclonal contra el antígeno 4 asociado con los linfocitos T citotóxicos (de modo abreviado CTLA-4, de su acrónimo en inglés Cytotoxic-T asociated Lymphocyte Antigen-4).

Los tres medicamentos, anticuerpos monolonales, (Keytruda®, Opdivo® y Yervof®) han sido aprobados para el tratamiento del melanoma.

Opdivo® fue autorizado en marzo (2015) para el tratamiento de una forma de cáncer de células escamosas[3], que representa aproximadamente el 30% de todos los cánceres pulmonares. El estudio presentado el viernes (29 de mayo de 2015) muestra que Opdivo® (nivolumab) prolonga también la supervivencia de los pacientes con cáncer pulmonar de células no-escamosas que representan casi el 70% restante de los cánceres de pulmón.

Los pacientes tratados con Opdivo® tenían una supervivencia promedio de 12,2 meses, comparada con 9,4 meses en el grupo control (tratado con docetaxel). Además, nivolumab (Opdivo®) mostró mucha mejor tolerancia que docetaxel.

Los mejores resultados se lograron en un grupo de pacientes cuyas células tumorales expresaban una proteína designada PD-1, acrónimo de Programmed Death-1. En este subgrupo de pacientes la supervivencia promedio fue de 17,2 meses (grupo de estudio tratado con nivolumab) comparado con 9 meses en el grupo control (tratado con docetaxel).

El receptor tipo 1 de «muerte celular programada» (PD, de Programmed Death) se expresa sobre la superficie de las células T activadas que se infiltran en el tejido neoplásico. Una serie de moléculas que actúan como ligando (PD-L1 y PD-L2) del recetor PD-1, se sintetizan y segregan tanto por las células cancerosas como por las células inmunes que se infiltran en el tejido tumoral. La activación del receptor PD-1 tras la unión de sus ligando (PD-L1 y PD-L2) desencadena una ruta de señalización celular que conduce a la apoptosis (muerte celular programada). La disminución de la población de células T frena la respuesta inmunitaria permitiendo el crecimiento del tumor. Por lo tanto los fármacos que actúan como «inhibidores del receptor PD-1» permiten que las células T activadas continúen su ataque a las células tumorales.

El estudio clínico, financiado por Bristol Myers Squibb, fabricante del medicamento Opdivo®, incluyó a 582 pacientes con cáncer pulmonar en estadios avanzados que habían recibido quimioterapia previa con derivados del platino (carboplatino) antes de su inclusión en el estudio. En base a los resultados del ensayo clínico, Bristol Myers Squibb prevé solicitar la autorización de Opdivo® para el tratamiento del cáncer de células no-escamosas.

En otro de los estudios presentados en el simposio de la American Society of Clinical Oncology, Opdivo® (nivolumab) consiguió el colapso de los tumores en el 19% de los cánceres hepáticos.

Otro fármaco, Keytruda® (pembrolizumab),  logró el colapso en el 25% de los «cánceres de cabeza y cuello».

Hasta ahora solo existe un fármaco autorizado para el cáncer de hígado, Nexavar® (sorafenib) desarrollado conjuntamente por Bayer y Amgen[4].

Otros estudios también han evidenciado que los «inhibidores de PD-1» pueden ser eficaces en pacientes con cáncer de riñón y cáncer de vejiga. Sin embargo los logros en otros tipos de cáncer (de colon y recto, próstata o páncreas) son muy limitados.

¿Qué determina que estos medicamentos funcionen en algunos cánceres y no en otros? Una teorización supone que los cánceres de pulmón y el melanoma están causados casi siempre por factores externos (humo del tabaco y radiación ultravioleta respectivamente). Estos factores exógenos dan lugar a cientos, tal vez miles, de mutaciones; y una acumulación de mutaciones carcinogénicas podría facilitar el reconocimiento de las células tumorales por el sistema inmune.

Algunos tipos de cáncer tienen un mayor número de mutaciones: los que portan un defecto genético que impide la reparación de los genes dañados. Este «mecanismo de reparación genética» es fundamental para corregir los errores durante la mitosis. En estos casos las mutaciones se acumulan durante las sucesivas divisiones celulares, haciendo que el cáncer se escape progresivamente al control por el sistema inmune. A diferencia de lo escrito en el párrafo anterior, donde las mutaciones son exógenas, en este caso las mutaciones son consecuencia de un defecto inherente al propio mecanismo de reparación de los errores durante la duplicación de las hebras de ADN, primera etapa de la mitosis

Un tipo de deficiencia como el descrito se halla en el denominado Síndrome de Lynch[5], una genopatía que incrementa notablemente la susceptibilidad a desarrollar tumores. El Síndrome de Lynch explica alrededor del 5% de todos los «cánceres de colon y recto»; pero también de otros tipos de procesos cancerosos.

Las variaciones de los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM incrementan el riesgo de desarrollar el Síndrome de Lynch.

Los genes MLH1[6], MSH2[7], MSH6[8] y PMS2[9] se hallan implicados en la reparación de los errores durante la duplicación del ADN, primera fase de la mitosis (división celular). Las mutaciones de alguno (o varios) de estos genes impide la corrección de los errores durante la duplicación de las hebras de ADN. Los errores se acumulan en las sucesivas divisiones celulares incrementando el riesgo de una deriva cancerosa de las células portadoras.

Las mutaciones del gen EPCAM[10] también dan lugar a un fallo en los mecanismos de reparación del ADN, si bien este gen no se halla involucrado directamente en el proceso de reparación general. El gen EPCAM se localiza adyacente al gen MSH2 en el cromosoma 2. Las mutaciones del gen EPCAM dan lugar a que el gen MSH2 se torne inactivo (off), interrumpiéndose así la reparación del ADN y, en última instancia, acumulándose los errores.

El Síndrome de Lynch se hereda como un rasgo autosómico (no ligado al sexo) y dominante (un solo alelo mutado incrementa el riesgo de desarrollar cáncer[11]).

Para estudiar la hipótesis anterior, los investigadores ensayaron Keytruda® (pembrolizumab) en un reducido número de pacientes (28) con cáncer avanzado que no habían respondido a otros tratamientos. Los pacientes se dividieron en dos grupos, portadores o no de la mutación que causa el Síndrome de Lynch. De 10 pacientes con «cáncer de colon y recto» Lynch-positivos, en 4 se produjo el retraimiento completo de sus tumores; no observándose colapso tumoral en ninguno de los 18 pacientes Lynch-negativos.

El colapso tumoral también se observó en 5 de 7 (71%) de otros tipos de tumores diferentes del «cáncer de colon y recto» que tenían Síndrome de Lynch.

Además los pacientes con «cáncer de colon y recto» con Síndrome de Lynch tienen mayor supervivencia, sin que se pueda hasta la fecha hacer una estimación porque muchos continúan vivos en la actualidad.

Los test genéticos para el Síndrome de Lynch están comercializados. Sin embargo, el elevado coste de los tratamientos ($150,000 anuales para Keytruda® y Opdivo®) da lugar a muchas reticencias en cuanto a la financiación. El argumento de las compañías aseguradoras para no incluir estos fármacos entre sus prestaciones es que los estudios clínicos presentados se han llevado a cabo en un número muy reducido de pacientes.

El estudio fue pagado por Swim Across America y otras compañías altruistas, conjuntamente con los National Institute of Health. Algunos autores del estudio han presentado solicitud de patente para la tecnología empleada en la realización del estudio clínico.