La Morfina fue el primer principio activo que se aisló de una planta; y el primero del que se prepararon análogos mediante modificaciones químicas de la estructura básica. Además, fue el único principio activo del que se prepararon análogos, mediante oxidación, reducción, adición o deleción de grupos funcionales, antes de que se dilucidase su estructura química.

El primer análogo semisintético fue desarrollado por Henry How en 1853 en la universidad de Glasgow, Reino Unido. Henry How calentó una solución alcohólica de Morfina con diversos yoduros alquílicos con la esperanza de convertir Morfina en Codeína (O-metil-Morfina).

 Lejos de lograrlo, obtuvo una sal de amonio cuaternario de la Morfina. Estudios ulteriores realizados por Thomas Fraser y Alexander Crum Brown mostraron que las sales de amonio cuaternario de la Morfina, a semejanza de lo que ocurría con otros alcaloides  con propiedades muy distintas a la Morfina, tales como Atropina, Coniina, Nicotina, mostraban actividad curariforme (paralizante de la actividad muscular). Este hallazgo inesperado e incidental permitió establecer un axioma de gran interés en investigación farmacológica: diversas agrupaciones de átomos (así, las sales de amonio cuaternario) conferían una determinada actividad farmacológica. Además (téngase en cuenta la época), se consolidaba lo que todavía era una suposición: que los productos naturales se podían modificar en el laboratorio, modulando las propiedades de la sustancia de partida.

En 1869, Augustus Matthiessen y Charles Alder Wright, calentando una solución hidroalcohólica de Morfina en un tubo de ensayo cerrado obtuvieron un producto al que denominaron Apomorfina (denominada inicialmente apomorphia). Aun cuando la Apomorfina estaba desprovista de acción narcótica, mostró ser un poderoso emético. Robert Pschorr dilucidó su estructura en el año 1902. Debido a ser sosia dopaminérgico (D₁ y D₂) se utiliza para controlar los síntomas «on-off» asociados al tratamiento con Levodopa de la enfermedad de Parkinson. [Durante algún tiempo también se utilizó en el tratamiento de la impotencia].

 

Tras el suicidio de Augustus Matthiessen, tal vez debido a las graves discapacidades físicas que padecía, Wright continuó la línea de investigación sintetizando diversos ésteres de Morfina y Codeína. Uno de ellos fue la diamorfina, apócope de diacetilmorfina.

Al principio, la diacetilmorfina se usó con fines académicos en estudios que trataban de relacionar la estructura química y la actividad farmacológica. En un principio no se consideró la opción terapéutica debido a su menor potencia analgésica en relación a la Morfina, junto con la importante depresión respiratoria que originaba.

El fabricante alemán de alcaloides, E. Merck, en Darmstadt, inició de la mano de Joseph von Mering, una línea de investigación en la que se estudiaron 18 éteres y ésteres de la Morfina. Uno de los productos sintetizados fue también diacetilmorfina. Ésta se ensayó en pacientes con tuberculosis pulmonar (por la acción antitusígena, común a todos los opiáceos). Enseguida se confirmaron las observaciones iniciales de Mathiessen y Wright que la diacetilmorfina era, de hecho, peor antitusígeno y menos analgésico que la Morfina. Por el contrario, un éter de la Morfina, Etilmorfina, recién sintetizado, evidenció una potencia antitusígena superior, y una duración e acción más prolongada que la Codeína.

 

Edouard Grimaux sintetizó Etilmorfina a partir de Morfina en 1881. Al principio se comercializó como antitusígeno (enero 1888), superior a la Codeína y, a diferencia de ésta, obtenida por modificación química de la Morfina. De hecho, la Etilmorfina fue el primer derivado semisintético de la Morfina que se comercializó.

En el año 1895, un grupo de investigación bajo la dirección de Arthur Eichengrün, trabajando para Friedrich Bayer & Company, en Elberfeld, Alemania, trataba de buscar la manera de evitar la irritación gástrica causada por fármacos con estructura fenólica. A fin de enmascarar químicamente el grupo fenol, se preparaban diversos ésteres. Como parte de esta búsqueda, Felix Hoffmann sintetizó diacetilmorfina siguiendo un procedimiento algo diferente al que habían usado Matthiessen y Wright algunos años antes. Heinrich Dreser ensayó esta sustancia en animales. Observó que enlentecía y deprimía profundamente la respiración, lo que le indujo a usarlo en pacientes agonizantes de tuberculosis pulmonar al objeto de controlar su tos paroxística. Los pacientes se mantenían con respiración asistida mientras se les administraba diacetilmorfina para controlar los angustiosos episodios de tos durante la agonía. Las expectativas se consideraron tan favorables que Bayer comercializó la diacetilmorfina en septiembre de 1898, con el nombre de Heroína. Aun cuando no existe consenso acerca del origen del nombre comercial de Heroína, una de las opiniones tiene que ver con este uso para controlar la tos en pacientes agonizantes de tuberculosis pulmonar, función para la que el fármaco se consideraba «heroico». Durante algunos años la Heroína se prescribió asiduamente por su actividad antitusígena, hasta que, alrededor del año 1911, se hicieron evidentes los graves riesgos de adicción asociados a su uso generalizado. Durante algún tiempo sus efectos adictivos pasaron desapercibidos debido a que se utilizaba durante breves períodos de tiempo, y principalmente en pacientes en estadios terminales de tuberculosis pulmonar. La Heroína se vendía como fármaco de libre dispensación (OTC, de Over The County) al precio de $1 la caja de 30 tabletas. Una publicación de la revista JAMA (Journal of the American Medical Association) advirtió en 1912 de los riesgos asociados con la libre dispensación de esta sustancia. Este artículo fue determinante para el surgimiento de gran parte de la legislación internacional sobre el uso de sustancias estupefacientes, que se sustanció en la Convención de Viena del año 1961, apenas 6 años después de que dejase de ser una ciudad dividida, tras el final de la Segunda Guerra Mundial. [Los términos estupefacientes – sustancias que desencadenan estupor o aturdimiento – y narcótico se consideran a veces como sinónimos. Desde un punto de vista legal, dentro del término narcótico se encuadran no solo sustancias que deprimen la función mental (narcóticos senso stricto), sino otras con acción estimulante, tales como la Cocaína o la Anfetamina y derivados].

En 1929 la Fundación Rockefeller, el Committee on Drug Addiction of the US National Research Council, la Public Health Department, y la Bureau of Narcotics, proyectaron un programa dirigido a la investigación de analgésicos no-adictivos. El ambicioso programa estaba dirigido el químico Lyndon Small, de la universidad de Virginia, y el farmacólogo Nathan Eddy, de la universidad de Michigan. Los compuestos estudiados, más de 150, se ensayaban en voluntarios de un hospital penitenciario (Narcotic Prison Hospital) en Lexington, Kentucky. Millones de dólares de inversión no condujeron a resultado alguno. El más prometedor de todos los compuestos investigados fue Metopón, con una potencia analgésica que triplicaba a la Morfina, y baja incidencia de náusea y somnolencia. Sin embargo, nunca llegó a comercializarse porque no se consideró económicamente competitivo.

Como es conocido, uno de los efectos adversos más graves de la Morfina (y del resto de los opiáceos) es la depresión respiratoria debida a la inhibición de los centros respiratorios del bulbo raquídeo.

 

En el año 1942 Chauncey Leake, quien había desarrollado un éter de vinilo como anestésico, observó que los grupos químicos alílicos estimulaban la respiración. La lógica llevó a intentar añadir un grupo alilo al nitrógeno del anillo de la Morfina. Fue así como se sintetizó el primer antagonista de la Morfina, la Nalorfina. De hecho, este compuesto ya había sido sintetizado por Julius Pohl en el año 1915, notificando su capacidad de revertir la depresión respiratoria desencadenada por la Morfina. Julius Pohl no sacó partido de su descubrimiento. Hubo que esperar a que se sintetizase bajo el paraguas del Instituto Merck, en Rahway, New Yersey, Estados Unidos. Sin embargo, las alucinaciones que desencadena la Nalorfina descartaron su uso como analgésico.

 

El desciframiento de la estructura química de la Morfina por Gulland y Robinson en el año 1922 permitió diseñar análogos, más allá de los que se podían preparar por simples reacciones de oxidación, reducción o adición de grupos funcionales. En este sentido, uno de tales derivados fue N-metilmorfinano mediante la remoción del epóxido (Rudolph Grewe, en Hoffmann La Roche, en Basilea, Suiza). La remoción del epóxido reducía la potencia de la Morfina a la quinta parte. Se estudiaron los isómeros ópticos, hallándose que solo los levógiros eran activos farmacológicamente. Uno de los derivados fue Levorfanol con propiedades muy similares a las de la Morfina. [Grewe R. Synthetic drugs with Morphine action. Angew Chem., 1947; 59: 149-9].

 

Un «beneficio» de la eliminación del epóxido de la estructura de la Morfina fue una mayor lipofilia. Esta característica incrementaba su distribución en tejidos, logrando una mayor difusión en el tejido nervioso y, consiguientemente, una eliminación más lenta por vía renal. Levorfanol se ajustaba a estos condicionantes, de tal suerte que su Vida Plasmática Media era significativamente más prolongada que la de la Morfina.

Levalorfan, derivado alquílico de Levorfanol, se introdujo en terapéutica en el año 1951 como antagonista opiáceo (los derivados N-alquílicos mostraban antagonismo opiáceo). Levalorfan mostró una potencia un orden de magnitud superior a la Nalorfina, explicable en razón de su mejor difusión en el Sistema Nervioso Central. [Schinder O., Grüssner A. Oxy-morphinane. Helv. Chim. Acta. 1951; 34: 2211-17].

 

Algunos años más tarde, en 1964, el grupo de Marshall Gates, de la universidad de Rochester, New York, sintetizó el Ciclorfano, veinte veces más potente como analgésico que la Morfina a dosis bajas y medias, pero antagonista a dosis elevadas [Gates M. Some potents Morphine antagonists possessing high analgesia activity. J. Me. Chem., 1964; 7: 127-31]. Nunca se introdujo en clínica por las alucinaciones y delirios, que también mostraban muchos de sus análogos (por ejemplo: el 14-hidroxiderivado, Oxilorfano)].

 

Resultado de esta línea de investigación fue la síntesis por Irwin Pachter, a la sazón en los entonces laboratorios Bristol, del derivado ciclobutilo del Oxilorfano en el año 1973. Este compuesto, denominado Butorfanol, no daba lugar a delirios y alucinaciones. Aun cuando su potencia analgésica cuadruplicaba la de la Morfina (sobre una base ponderal), tuvo poco éxito debido a que su uso se restringía a la vía parenteral.

ESTRUCTURAS BENZOMORFANOS

Everette May, de los National Institute of Health de Estados Unidos, sintetizó en el año 1957 la Metazocina, la primera molécula con estructura química benzomorfano. Metazocina nunca llegó usarse en terapéutica clínica. [May E., Fry E.M. Structures related to Morphine.VIII. Further synthesis in the benzomorphan series. J. Org. Chem. 1957; 22: 1366-9]. 

Usando la metodología del grupo de Everette May, el laboratorio Smith Kline & French (hoy día: GlaxoSmithKline Pharma) sintetizaron Fenazocina, molécula muy liposoluble que, a diferencia de la Morfina, se absorbe muy bien desde el tracto gastrointestinal [May E. Eddy N.B. A new potent synthetic analgesic. J. Org. Chem. 1959; 24: 294-5]. Durante algún tiempo se utilizó en terapéutica, sin bien no en todos los países.

 

Sydney Archer, de Sterling-Winthrop, patentó Ciclazocina en el año 1962. Este compuesto se había prescrito como antagonista mórfico para tratar a los adictos a opiáceos. La investigación de un análogo con mejor tolerancia que la Ciclazocina condujo al hallazgo del que, durante algunos años, fue un importante medicamento, la Pentazocina [Archer S., et al., Pentazocine. Strong analgesics and analgesic antagonists in the benzomorphan series. J. Med. Chem., 1964; 7: 123-7].

La Pentazocina se prescribía extensamente per os para el tratamiento del dolor moderado a grave. Su principal problema, que a la postre terminó por excluirlo de la práctica médica, fue su tendencia a desencadenar alucinaciones.

ANÁLOGOS DE LA TEBAÍNA

La tebaína es el alcaloide más tóxico del opio. Sin embargo, ha sido un punto de partida para la síntesis de importantes medicamentos.

Los primeros análogos sintetizados por modificación química de la tebaína tenían un interés estrictamente académico. Sin embargo, la introducción de un grupo hidroxilo en la configuración estereoquímica adecuada aumentó la potencia analgésica de la Morfina. Esta estrategia condujo a la síntesis de la Oxicodona en el año 1916 [Martin Freund y Edmund Speyer, en la universidad de Frankfurt) [Freund M., Speyer E. Transformation of thebaine into hydroxicodeineona and its derivatives. J.Prakt. Chem. 1916; 94: 135-78].

Una alternativa a la Oxicodona fue obtenida por Ulrich Weiss en el año 1955 trabajando en los National Institutes of Health, de Estados Unidos. Se trata de la Oximorfona. Cuando se administra por vía parenteral su potencia decuplica la de la Morfina [Weiss U. Derivatives of Morphine: 14-hydroxidihidromorphinona. J. Am. Chem. Soc. 1955; 77: 589-2].

Un análogo de la Oximorfona, la Naloxona fue sintetizada por Jack Fishman, entonces adscrito a un laboratorio privado que trabajaba para Endo Laboratories, en New York.

Jack Fishman creía haber sintetizado un potente analgésico opiáceo. Sin embargo, lo que consiguió fue un poderoso y 

trascendental antagonista opiáceo, la Naloxona.

A mediados de la década de 1950 se propuso por primera vez que los efectos, tanto analgésicos como conductuales, de los opiáceos eran consecuencia de la interacción con receptores específicos. Sin embargo la existencia de estos receptores opiáceos solo se aceptó tras el descubrimiento de moléculas antagonistas de receptores opiáceos, primero Nalorfina, más tarde Naloxona. Muy poco tiempo después se propuso la existencia de varios tipos de receptores opiáceos, designados con las letras griegas µ, Ϗ, δ. [Los agonistas prototípicos de estos receptores son los siguientes: Morfina para el receptor µ; Cetociclacocina para el receptor Ϗ; y N-alilnormetazocina (SFK 10047) para el receptor δ]. La demostración de la existencia de receptores µ se consiguió gracias a los trabajos de Simon, Synder y Terenius en la década de 1970, usando técnicas de unión de radioligandos.

La búsqueda de antídotos que contrarrestaran de manera rápida y eficaz las sobredosis, potencialmente mortales, de Morfina y Heroína, tuvo su apogeo durante finales de la década de 1950 y primeros años de la década de 1960. Algunos «remedios» tenían poderosos y arriesgados efectos adversos, además de ser por sí mismos adictivos.

Harold Blumberg, de Endo Laboratories, en Long Island, New York, había hallado un análogo de la Morfina que mostraba ser más efectivo y seguro que las alternativas que se estaban usando hasta entonces.

En aquellos años, Jack Fishman se hallaba trabajando en el Sloan-Kettering Institute for Cancer Research; colaborando también con un laboratorio farmacéutico dirigido por Mozes Lewenstein donde se había sintetizado el análogo de la Morfina que estaba estudiando Harold Blumberg.

El fármaco, denominado Naloxona, evidenció mayor potencia y mejor tolerancia que otras alternativas estudiadas.

En marzo del año 1961, Jack Fishman y Mozes Lewenstein solicitaron una patente para el nuevo fármaco. Sin embargo, la Compañía Farmacéutica Sankyo, había solicitado otra patente para la misma sustancia.

Fueron precisos varios años para se tuviese la convicción plena acerca de las ventajas de la Naloxona. Hubo que esperar hasta el año 1971 para que la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizara su uso para tratar las sobredosis por opiáceos. Desde entonces forma parte ineludible de la medicación de emergencia en todos los Centros Sanitarios. Además, en los últimos años también ha demostrado ser eficaz para contrarrestar las sobredosis de nuevos medicamentos opiáceos, tales como la Oxicodona (Oxycontin®).

En España Naloxona debe ser administrado bajo supervisión médica. Pero en algunos Estados norteamericanos, el fármaco se distribuye directamente a los adictos a opiáceos para contrarrestar sobredosis potencialmente mortales.

Jacob Fishman nació en Cracovia, Polonia, el 30 de septiembre de 1930. Treinta días antes de su noveno cumpleaños, los nazis invadieron Polonia. Su familia se vio impelida a huir debido a su origen judío. Durante su juventud vivió en Shanghai, China, donde se educó en la Jewish School, antes de trasladarse a Estados Unidos a la edad de 18 años. En su nueva patria estudió Química en Yeshiva University en el año 1950; completó su formación con un master en Columbia University en el año 1952; doctorándose en Wayne State University, en Detroit, Michigan, en el año 1955.

El Jack Fishman, a veces escrito como Fiszman por su apellido hebraico, también llevó a cabo prominentes trabajos en el área de los esteroides, estudiando el papel del estrógeno en el cáncer de mama. En el año 1977, tras una etapa como docente en el Albert Einstein College of Medicine, perteneciente al Yeshiva University, y de ser director del Institute for Steroid Research, en Montefiori Medical Center, en Bronx, New York City, llegó a ser Responsable de Endocrinología en Rockefeller University. Fue así mismo director de investigación en el Strang-Cornell Institute for Cancer Research.

Jack Fishman fue presidente de Ivax Corporation, un fabricante farmacéutico con sede en Miami, Florida. Trabajó como consultor en la Organización Mundial de la Salud, así como en la National Science Foundation.

Ex aequo Harold Blumberg recibieron el John Scott Award, en el año 1982, por el descubrimiento del primer antagonista opiáceo clínicamente efectivo, la Naloxona. El galardón John Scott es uno de los premios más antiguos de Estados Unidos, cuyo otorgamiento y entrega se lleva a cabo en Philadelphia, la que fue primera capital de Estados Unidos.

Naloxona estaba desprovista de la intensa depresión respiratoria asociada a la Nalorfina [Garfield E. Essays of an Information Scientist. 1983; 61: 12130].

 

Otro antagonista, Naltrexona, es similar a la Naloxona desde un punto de vista farmacodinámico. La única diferencia es la prolongada duración de acción de la Naltrexona, hasta 72 horas, por lo que es más efectiva en el tratamiento de la dependencia opiácea.

Los primeros analgésicos no-adictivos que no desencadenasen alucinaciones se desarrollaron a partir de 1968.

 

Nalbufina, sintetizado por Pachter, mostró ser 3 a 4 veces más potente que la Pentazocina (introducido en España en 1986 y retirado en 2014). Cuando se administraba por vía parenteral (SC, IM o IV Bolus), Nalbufina mostraba una potencia analgésica similar a la Morfina. Además, no causaba tantas náuseas y vómitos como la Morfina. Nabulfina se introdujo en formulación parenteral para el tratamiento del dolor moderado a grave. Sin embargo, cuando se administraba per os, su eficacia solo era comparable con la Codeína.

Partiendo de la Tebaína (el alcaloide más tóxico del opio), mediante la reacción de Diels-Alder, Kenneth Bentley sintetizó la Etorfina en el año 1963. Esta molécula surgió dentro de un programa de investigación desarrollado conjuntamente por J.F. Macfarlane & Company, y Reckitt & Colman, en la búsqueda de sustitutos de la Codeína [Bentley K.W., Hardy D.G. Discovery of Etorphine. Proc. Chem. Soc., 1963: 220].

La antes mencionada Etorfina es mucho más liposoluble que la Morfina. Atraviesa muy bien la barrera hemática cerebral, teniendo una elevada biodisponibilidad cerebral. Sin embargo, su tolerancia no se consideró adecuada para la inclusión en terapéutica humana. Sin embargo, se utiliza para inmovilizar grandes animales mediante el disparo de dardos impregnados con esta sustancia.

 

La Buprenorfina se sintetizó casi al mismo tiempo que la Etorfina. Su farmacodinamia se ajusta a un agonista parcial (agonista sobre los receptores μ, y antagonista interactuando en los receptores Ϗ [Bentley K.W., Hardy D.G. Novel analgesic and molecular rearrangments in the morphine-thebaine group. Alcohol of the 6,14-endo-ethenotetrahydrooripavine series and derived analagos of N-allylnormorphine and –norcodeine. J. Am. Chem. Soc., 1967; 89: 3281-92]. Se formuló para administración sublingual, para soslayar el importante metabolismo hepático que se observa cuando se administraba por vía oral. Es un fármaco eficaz para el alivio del dolor.

DOLOR DISRUPTIVO

 Theodore H. Stanley, anestesista, desarrolló junto Brian I. Hague, un dispositivo para la administración bucal en forma de «piruleta» del opiáceo Fentanilo.

El dispositivo, en su sencillez, representó un avance como «medicación de rescate» para el tratamiento del dolor disruptivo en procesos cancerosos. Las regalías de su descubrimiento generaron millones de dólares para la Fundación de la Universidad de Utah, Estados Unidos.

Las «piruletas» conteniendo citrato de Fentanilo (técnicamente «dispositivo de administración oral transmucosa»), con sabores de frutas para aumentar su palatabilidad, se prescriben de modo prioritario para el control del dolor canceroso; pero también se han utilizado para aliviar las migrañas, otras cefaleas refractarias a los tratamientos convencionales, lumbalgias y ciáticas, dolor asociado a la artritis, y diversas patologías crónicas con un importante componente doloroso.

Fentanilo es un opiáceo sintético, varios órdenes de magnitud más potente que la Morfina o la Oxicodona. Al igual que éstos, y otros opiáceos, las «piruletas» de Fentanilo también son susceptibles de desencadenar adicción.

Las «piruletas» de Fentanilo se prescriben como marca registrada (Actiq®) y diversas preparaciones genéricas.

Fentanilo se formuló en un principio para utilización parenteral como parte de los cócteles anestésicos. Hace algunos años se comercializaron parches transdérmicos de Fentanilo para el tratamiento del dolor crónico.

La farmacocinética del Fentanilo transmucosa oral (OTFC, de su acrónimo en inglés- Oral Transmucose Fentanyl Cytrate) es similar en niños y adultos. Tras una rápida absorción a través de la mucosa oral, el medicamento ingerido se absorbe desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad global es de alrededor del 50%. La concentración plasmática máxima (C_MÁX) se alcanza 20 minutos después de comenzar a chupar el dispositivo (T_MÁX ≈ 20 minutos). Fentanilo se acumula en los tejidos adiposo y muscular, desde donde se libera lentamente a la sangre. Su metabolismo es hepático; y su excreción es fundamentalmente renal. Tiene una Vida Plasmática Media (T_1/2) es de 6,6 horas.

A semejanza de los demás opiáceos, Fentanilo causa sedación y analgesia, que se hace evidente transcurridos 15 a 20 minutos tras iniciar la absorción oral a través de la mucosa. El efecto persiste unas 2 horas. Con las dosis máximas recomendadas en niños, las concentraciones plasmáticas oscilan en el rango 2 – 3ng/ml, llegando en algunos casos hasta 4ng/ml. [1ng = 10^-9g]. A concentraciones más altas se puede producir hipoventilación e incluso cuadros de apnea, sobre todo en niños.

Al igual que con los demás opiáceos, Fentanilo deprime la respiración, dando lugar a sedación del sistema nervioso central e hipotensión. La depresión respiratoria persiste durante más tiempo que la acción analgésica.

Su uso preoperatorio suele desencadenar prurito de nariz y ojos. Los efectos adversos post-operatorios más importantes son náuseas y vómitos.

Naloxona (antagonista opiáceo) también revierte la depresión respiratoria desencadenada por Fentanilo.

Actiq® fue desarrollado por Theodore H. Stanley y Brian I. Hague en 1983, y aprobado por la Food and Drug Administration norteamericana en el año 1998, inicialmente para el tratamiento del dolor asociado a la enfermedad cancerosa. El invento fue patentado por la Utah Research Foundation.

Esta formulación galénica  (oral transmucosa) de Fentanilo representa una notable mejora en un aspecto tan prioritario como la aceptación por parte de los pacientes, sobre todo niños o ancianos con problemas de deglución.

Actiq® (Fentanilo transmucosa) se diseñó partiendo de los experimentos realizados por Theodor H. Stanley en Sacramento, California. Usaban Carfentanilo, un derivado del Fentanilo, con el que se impregnaban los dardos utilizados para reducir animales salvajes; e incluso se planteó la posibilidad de usar este sistema como arma contraterrorista.

Una observación casual dio la clave: el Carfentanilo se podía inyectar en cubos de azúcar que más tarde se daban a monos para calmar su agresividad facilitando su inmovilización. Pronto se observó cómo los monos se «entusiasmaban» (se hacían adictos) a esos cubos de azúcar rellenos con Carfentanilo.

La idea fue inmediatamente trasladada a la medicina humana. Consistía en añadir Fentanilo (Carfentanilo no es un medicamento humano) a «piruletas». Su primera utilización fue para la sedación de niños que debían someterse a procedimientos quirúrgicos.

En el año 1985, Theodor Stanley y su socio, William Moeller, crearon Anesta Corporation, con el fin de comercializar la piruleta sedante de Fentanilo. La empresa fue un éxito: en 1994 Anesta Corporation se hizo pública (aceptó capital ajeno), siendo vendida a Cephalon en el año 2000 por $450 millones. Muy poco tiempo después, la compañía israelí, Teva Pharmaceuticals, adquirió Cephalon.

Actiq® contiene citrato de Fentanilo. Tras la administración transmucosa oral, el Fentanilo se absorbe casi tan rápidamente como si se administrase por inyección intramuscular.

Muy pronto, Actiq® se añadió al equipo de emergencia de los soldados en el campo de batalla, como potente analgésico de acción inmediata.

Fentanilo administrado por vía transmucosa alcanza el torrente sanguíneo a través de las venas de la boca, faringe y esófago.

El propio paciente se auto-administra el fármaco, ajustando la dosis (dejando de chupar la «piruleta») cuando logra el alivio de su dolor. Se puede afirmar que es una manera un tanto peculiar, pero efectiva, de ajuste de dosis.

Actiq® (y sus versiones genéricas) contienen aproximadamente 2 g de azúcar (muy por debajo de la ingesta diaria mínima recomendada por la American Heart Association, de 36 g para los hombres, y 25 g para las mujeres).

Theodor Henry Stanley nació el 4 de febrero de 1940 en Manhattan, New York. Su acceso a la medicina fue consuencia de dos frustraciones previas, como deportista primero, y como músico después.

Se licenció (Bachelor) en Zoología, Química y Musicología en el Columbia College en el año 1961, graduándose posteriormente en Medicina en el Columbia College of Physicians and Surgeons. Finalmente, ya en la universidad de Utah, donde realizó toda su vida profesional, se especializó en anestesia. Fue así mismo profesor de cirugía y director de investigación de la Facultad de Medicina de dicha universidad.

Theodor H. Stanley sirvió en la Fuerza Aérea en el Centro Médico de Lackland Air Force, en San Antonio, Texas.

En Utah, Theodor H. Stanley trabajó con Willem Kolff, considerado el padre de los órganos artificiales, y miembro del equipo quirúrgico que implantó en 1982 el primer corazón artificial permanente en una persona, Barney Clark, un odontólogo de 61 años, que sobrevivió cuatro meses a la intervención.

Los medicamentos anestésicos y los protocolos de utilización han progresado sustancialmente, permitiendo técnicas quirúrgicas más prolongadas y, lo que es más importante, mejorando de modo espectacular la tolerancia de los pacientes, haciendo su experiencia post-quirúrgica mucho más llevadera de lo que era tiempo ha.

Zaragoza, a 19 de mayo de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza