Praziquantel, revisión farmacéutica

PRAZIQUANTEL. REVISIÓN FARMACÉUTICA


Praziquantel es el medicamento de elección para el tratamiento de la esquistosomiasis (bilarziasis). Otros fármacos tienen una eficacia limitada: Oxamniquina solo muestra actividad frente a Schistosoma mansoni; y Metrifonato (actualmente solo disponible en versiones genéricas) lo es frente a Schistosoma haematobium.





A comienzos de la década de 1970 laboratorios Bayer descubrieron la actividad antiparasitaria de los derivados de la estructura química piracino-isoquinolina. En esa misma época, E. Merck estudiaba derivados de la misma estructura química como potenciales fármacos tranquilizantes. Un acuerdo de colaboración entre Bayer y Merck hizo factible el estudio de derivados piracino-isoquinolínicos como potenciales fármacos antihelmínticos. De todos los compuestos estudiados, EMBAY8840 patentado como Praziquantel se mostró eficaz contra las infecciones por cestodos y trematodos. Los primeros resultados se publicaron en el año 1977, y un año más tarde (1978) comenzó a ensayarse en pacientes. En estrecha colaboración con la Organización Mundial de la Salud se llevó a cabo un estudio en regiones endémicas de las tres especies más comunes: Schistosoma mansoni, S. haematobium y S. japonicum). Este estudio, y otros ulteriores, confirmaron la eficacia de Praziquantel para el tratamiento de la esquistosomiasis.

Shin Poong, empresa farmacéutica de Corea del Sur, diseñó en 1983 una síntesis novedosa del Praziquantel consiguiendo derechos de patente como si se tratase de una sustancia original. La patente concedida a la empresa sudcoreana inició una competición de precios a la baja que tuvo sus consecuencias; entre ellas la licencia en 1987 a la empresa EIPICO para su fabricación y comercialización en Egipto, un país en el que la esquistosomiasis era un problema sanitario de primer orden.

Praziquantel posee un centro de simetría (posición 11b). Si bien los isómeros [R () y S (+)] tienen idéntica toxicidad, solo el isómero R () tiene actividad esquistosomicida. De este modo, una dosis de 20mg/Kg de S (+)praziquantel tiene la misma actividad esquistosomicida que 40mg/Kg de la mezcla racémica, pero aproximadamente la mitad de toxicidad.

También existen diferencias en el metabolismo entre los dos estéreo-isómeros.

ASPECTOS DE LAS MARCAS COMERCIALES DE PRAZIQUANTEL

Bayer comercializa Praziquantel como Biltricide® para uso humano, y Droncit® para empleo en veterinaria.

Otras marcas registradas son: Distocide®, fabricada por la empresa de Corea del Sur Shin Poong, y por EIPICO en Egipto (con licencia de Shin Poong). En Egipto también se vende como Bilharzid® (laboratorios Pharco); y en Kenia como Prazitel® (laboratorios Cosmos).

Se compararon muestras de distintas marcas genéricas. Se estudiaron el contenido de principio activo, su grado de pureza, la desintegración y disolución de la forma galénica. En general, todos cumplían con los estándares de las farmacopeas. No obstante, se hallaron fraudes: preparados comerciales que no contenían principio activo[1].

Praziquantel se formula en comprimidos de 600mg doblemente ranurados (por un lado dos ranuras para fraccionarlo en tres dosis de 200mg; y por el otro lado en tres ranuras que posibilitan el fraccionamiento en cuatro dosis de 150mg).

En la República Popular China, el Praziquantel (comercializado como Pyquiton®) se formula en comprimidos individuales de 200mg.

También existe una formulación en jarabe (Epiquentel® de EPICO) conteniendo 600mg cada 5ml (una cucharada estándar) La caducidad de la preparación líquida es de 4 años en climas templados; y de 3 años en climas cálidos y húmedos.

La posología varía, en función de la especie infectante, entre 40 y 60mg/Kg de peso. S. mansoni y S. haematobium se tratan con las dosis más bajas del rango recomendado, mientras las especies asiáticas (S. japonicen, S. mekongi) precisan las dosis más elevadas.

La biodisponibilidad del Praziquantel aumenta cuando se administra junto con alimento.

Praziquantel no se ha estudiado en embarazadas ni madres lactantes; solo en hembras animales preñadas y lactantes. Aun cuando la práctica médica general evita en la medida de lo posible prescribir Praziquantel a embarazadas y madres lactantes, la Organización Mundial de la Salud no excluye su prescripción en razón de una relación beneficio vs riesgo favorable[2].

EFICACIA DEL PRAZIQUANTEL

El mayor activo del Praziquantel es su amplio espectro de actividad. Todas las esquistosomiasis muestran una eficacia similar, en el rango del 63 al 89% en función de la especie (distintos estudios en áreas endémicas).

Se tolera bien a todas las edades, incluso cuando existe grave afectación hepática y esplénica (granulomas).

Los granulomas cerebrales responden bien al tratamiento con Praziquantel, si bien es necesario añadir corticoides a dosis elevadas.

La toxemia por esquistosomas (enfermedad de Katayama) también responde favorablemente al tratamiento con Praziquantel.

La principal debilidad del Praziquantel es su falta de eficacia contra las formas juveniles de los esquistosomas. La eficacia del Praziquantel muestra un patrón bifásico: es elevada durante los estadios tempranos (invasión por las cercarias), disminuye después llegando a un mínimo (semanas 3ª y 4ª) y aumenta luego, siendo máxima a partir de las 6ª semana. Esta particularidad podría explicar algunos fracasos terapéuticos, así como la resistencia aparente observada en ocasiones.

TOXICIDAD DEL PRAZIQUANTEL

No se han observado mutaciones (sustitución o deleción de fragmentos génicos) ni efectos clastogénicos (alteración cromosómica) en estudios animales, ni en humanos tratados con las dosis muy elevadas requeridas para tratar la neurocisticercosis.

EFECTOS ADVERSOS

Se observan en un porcentaje significativo de pacientes (entre un 30 y un 60%), si bien se resuelven sin secuelas al cabo de 24 horas aproximadamente. En cualquier caso son leves. Los descritos con más frecuencia incluyen: cefalea, náusea, anorexia, vómito, dolor epigástrico, lasitud, fiebre, mialgias, vértigo, diarrea (con o sin rectorragia), somnolencia; y, muy raramente, dermatitis y edema.

La incidencia de efectos adversos está directamente relacionada con la carga de gusanos, determinada por el recuento de huevos antes de instaurar el tratamiento farmacológico. Por ello, muchos de los efectos adversos se relacionan con la muerte de los gusanos y la liberación de sus productos.

USOS ALTERNATIVOS DEL PRAZIQUANTEL

Además de su acción esquistosomicida, el Praziquantel es el medicamento de elección en infecciones debidas a otros trematodos: Opistorchis (Clonorchis) sinensis, Paragonimus westermanii, Fasciolopsis buski, Metagonimus yokogawai, Heterophyes heterophyes. La mayoría de estas infecciones se resuelven tras un ciclo de tratamiento de 3 días a base de 25mg/Kg diario.

Infecciones por cestodos (Hymenolepis spp, Taenia saginata y Dyphyllobothrium latum) también responden favorablemente a una única dosis de Praziquantel.

En el tratamiento quirúrgico de la hidatidosis causada por especies del género Echinococcus, se administra previa a la cirugía un tratamiento durante 15 a 20 días de 75mg/Kg, día de Praziquantel, junto con Albendazol.

El tratamiento más complejo es la neurocisticercosis por Taenia solium: se requiere un tratamiento a dosis altas (50mg/Kg, día) durante 15 días, de sólito asociado a corticosteroides sistémicos.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL PRAZIQUANTEL

El efecto más llamativo (observado in vitro e in vivo) es la parálisis espástica de la musculatura del gusano desencadenada por la entrada masiva de Ca2+.

Por otra parte, las alteraciones morfológicas del gusano exponen sus antígenos en su tegumento haciéndolos accesibles al sistema inmune del hospedador.

RESISTENCIA AL PRAZIQUANTEL

Las primeras noticias sobre resistencia al Praziquantel provinieron de focos en Senegal en 1994[3] y 1995[4]. La explicación de esta resistencia se atribuyó a una elevada carga de parásitos por paciente, alta probabilidad de esquistosomas inmaduros (menos susceptibles al Praziquantel), y una elevada tasa de reinfección. Los caracoles tratados también mostraron menos susceptibilidad al Praziquantel. Sin embargo, el otro medicamento esquistosomicida (Oxamniquina) se mostró eficaz en este foco senegalés.

Así mismo, también se notificaron casos de resistencia al Praziquantel en Egipto en 1999, tanto in vitro como in vivo[5].

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DEL PRAZIQUANTEL

Praziquantel se absorbe rápidamente (excelente biodisponibilidad), detectándose su presencia en sangre a los 15 minutos de la administración oral, y las dosis máxima al cabo de entre 1 y 2 horas (estudios en voluntarios no infectados). No obstante, existe una enorme variabilidad interindividual: tras la administración de una única dosis de 40mg/Kg, las concentraciones máximas varían de 200 a 2.000ng/ml, hecho atribuido a un importante «efecto de primer paso hepático». [1ng=10g].

La Vida Plasmática Media (T1/2) varía de 1 a 3 horas.

Praziquantel se metaboliza en el hígado, vía citocromo P450, hasta derivados hidroxilados (mono, di o tri-hidroxilados). En ocasiones se aprovecha esta circunstancia para incrementar la biodisponibilidad aparente del Praziquantel mediante la coadministración de medicamentos que inhiben el metabolismo hepático.

Tanto Praziquantel como sus metabolitos se eliminan en orina y heces; el 80% aproximadamente en las 24 horas siguientes a la toma del fármaco.

RESUMEN DEL CICLO BIOLÓGICO DE LOS ESQUISTOSOMAS

Los caracoles (gasterópodos moluscos) son sus hospedadores intermediarios.

Los huevos puestos por la hembras de las distintas especies de Schistosoma son expulsados junto con las heces o la orina (según las distintas especies). Del huevo emerge la forma larvaria denominada miracidio, que nada hasta que penetra en un hospedador intermediario, diferentes especies de caracoles.

Dentro del caracol, tras dos generaciones de esporozoitos (que no se reflejan en el esquema que acompaña al texto), surgen las cercarias, un especímen larvario con cola, que abandonan el caracol hospedador.

Tras perder la cola, penetran en el hombre a través de la piel, alcanzando la circulación sistémica, viajando primero al pulmón, luego al corazón y, desde allí, a la vena porta hepática. Durante todo este proceso, los gusanos maduran, acomodándose ya maduros en las venas del plexo mesentérico. Allí el macho se acopla a la hembra, fecundándola repetidamente. Las hembras depositan sus huevos en el plexo vesical, siendo expulsados junto con la orina; o bien son expulsados directamente junto con las heces, perpetuándose el ciclo biológico.

PATOGENIA DE LA ESQUISTOSOMIASIS

La sintomatología de la esquistosomiasis se deben a la reacción del sistema inmunitario a los huevos expulsados por las hembras del trematodo.Muchas infecciones, no obstante, son asintomáticas.

Cuando las cercarias penetran a través de la piel humana dan lugar a lesiones maculares y papulares

La esquistosomiasis aguda (fiebre de Katayama) es una reacción sistémica de hipersensibilidad que debuta algunas semanas luego de la infección inicial, sobre todo cuando la infección es debida a S. mansoni o S. japonicum. Los síntomas incluyen: fiebre, tos, dolor abdominal, diarrea, hepatomegalia, esplenomegalia y esosinofilia.

En algunas circunstancias los huevos de los esquistosomas se alojan en el hígado, bazo o sistema nervioso central (médula espinal o cerebro), dando lugar a lesiones granulomatosas debidas tanto al huevo ectópico como a la fibrosis que se desarrolla tratando de eliminarlo. A veces estos granulomas pueden derivar en embolias.

Zaragoza, a 13 de febrero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza



[1] Sulaiman SM, et al. Counterfeit praziquantel. Lancet 2001; 358: 666-7.

[2] Word Health Organization 2002. Prevention and control of schistosomiasis and soil-transmitted helminthiasis. First report of the joint World Health Organization Expert Committees.

[3] Gryseels B.,et al. Epidemioloy, immunoloy and chemotherapy of Schistosoma mansoni infections in a recently exposed community in Senegal due to resistance? An overview of the evidence. Trop Med Int Health 1994; 46: 209-219.

[4] Stelma FF, et al. Efficacy ans Side Effects of praziquantel in an epidemic focus of Schistosoma mansoni. Am J Trop Med Hyg 1995; 53; 167-170.

[5] Ismail M., et al. Resistance of Praziquantel: direct evidence form Schistosoma mansoni isolated from Egyptian villagers. Am J Trop Med Hyg 1999; 60: 932-935.

Ċ
Lopeztricas Jose-Manuel,
13 feb. 2020 9:56
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