Microfotografía (con tinción) de la interacción entre una célula T y las sinapsis inmunológicas con células dendríticas que son, al igual que los macrófagos y otras estirpes de linfocitos, células presentadoras de antígenos.

La reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, que se ha desarrollado durante los primeros días de junio (2013) en Chicago, Illinois, ha tenido como uno de los asuntos estelares el desarrollo de una novedosa estrategia farmacológica en el tratamiento del cáncer.

Y el interés trasciende lo estrictamente científico, extendiéndose (o imbricándose) en el mundo financiero. El lunes, día 3 de junio (2013), las acciones de las multinacionales farmacéuticas Bristol-Myers-Squibb y Merck, que presentaron durante el fin de semana los estudios de los fármacos que tienen en investigación preclínica, incrementaron su valor nominal un 3% en el mercado continuo de Wall Street.

Los medicamentos de este nuevo grupo farmacológico actúan estimulando la actividad del sistema inmunitario contra las células cancerosas, para que se comporten de modo similar a cómo lo hacen ante una infección bacteriana. Esta estrategia terapéutica, denominada inmunoterapia, representa una alternativa a la quimioterapia, algunos de cuyos efectos adversos están relacionados con la depresión del status inmunológico del paciente.

La inmunoterapia tiene un antecedente accidental, cuando a finales del siglo XIX, William B. Coley, un cirujano de New York comunicó la desaparición de un cáncer en un paciente tras haber sufrido, y sobrevivido a, una grave infección bacteriana.

Tras esta observación comenzó a inyectar bacterias patógenas en pacientes con cánceres intestinales en un intento de estimular su sistema inmunológico con objeto de lograr el colapso del tumor. La estrategia de tratar graves enfermedades a base de causar de modo deliberado infecciones tuvo su apogeo en las postrimerías del siglo XIX y primeras décadas del siglo XX. Recuérdese que el Premio Nobel de Fisiología y Medicina fue otorgado al psiquiatra Julius Wagner Jauregg en el año 1927 por su descubrimiento del “valor terapéutico de la inoculación de malaria en el tratamiento de la demencia paralítica”.

Regresando al tema que nos ocupa:

Estas nuevas moléculas han hecho posible desentrañar una importante vía de señalización celular que frena la respuesta inmunitaria contra las células que han derivado hacia el estado maligno. Las células T en la proximidad del tumor expresan un receptor designado como PD-1 (PD, de Programmed Death) así como de su ligando fisiológico (PDL-1). La activación del receptor PD-1 por su ligando “desactiva” la capacidad de respuesta de la célula T frente a la célula tumoral. Más precisamente, se han aislado dos moléculas ligando con capacidad de unirse al receptor PD-1, a los que se designa como PDL-1 y PDL-2.

Las moléculas de esta nueva clase de anticancerosos son anticuerpos monoclonales que se unen, y bloquean, el receptor PD-1. En la actualidad (junio 2013) dos anticuerpos monoclonales se hallan en una fase de investigación suficientemente avanzada para prever que puedan llegar al Mercado Farmacéutico: Nivolumab, de Bristol Myers Squibb; y Lambrolizumab, de Merck Sharp & Dohme. No obstante, otra molécula en estadio de investigación preclínico (BMS936559) es un anticuerpo monoclonal contra el ligando PDL-1, no contra el receptor. En cualquier caso el resultado es la no-activación del receptor PD-1 y, en consecuencia, la no-inhibición de la acción citotóxica de las células T portadoras de este tipo de receptores.

En la mejor de las situaciones posibles, la comercialización de alguna, o varias, de estas moléculas no se prevé antes del final del año 2014.

Dinamizar el sistema inmunitario es una estrategia atractiva por varias razones: de un lado, podría aplicarse a muchos tipos de cáncer; pero también se pueden lograr remisiones más prolongadas que las conseguidas con la quimioterapia clásica. Además, se trata de una terapia más holística.

No obstante hay que ser prudentes. Después de todo se trata del cáncer; y no se ha de obviar que los primeros estudios clínicos solo demostrado, hasta ahora, un aumento de la supervivencia de pocas semanas.

Kim Margolin, experto sobre melanoma e inmunoterapia en el Seatle Cancer Care Alliance, justifica el entusiasmo que han despertado estas novedades porque los oncólogos están habituados a los fracasos y cualquier novedad farmacológica despierta un interés inusitado.

Lo que se conoce realmente acerca de los potenciales fármacos bloqueantes del receptor PD-1 es que consiguen colapsar los tumores en un porcentaje variable de pacientes, entre un 15% y un 50%. Sin embargo, no se demostrado hasta ahora que estos medicamentos aumenten la supervivencia de los pacientes.

Los resultados de los ensayos clínicos, bajo condiciones ideales, no son extrapolables a la clínica. Un trabajo (poster) presentado acerca del uso de Yervoy® (Ipilimumab) para el tratamiento del melanoma en Gran Bretaña evidenció que la supervivencia promedio observada fue la mitad que la descrita durante los ensayos clínicos previos a la comercialización del medicamento, en el año 2011.

Yervoy® (Ipilimumab), fabricado por Bristol-Myers-Squibb, tiene importantes efectos adversos derivados de una excesiva activación del sistema inmune. La nueva clase de fármacos bloqueantes del receptor PD-1 se muestran, hasta ahora, mucho mejor tolerados, si bien dan lugar a inflamación pulmonar en algunos pacientes.

Durante la última década, la investigación en oncología se ha focalizado hacia la terapia génica, contrarrestando mutaciones genéticas específicas con el objeto de reconducir el crecimiento del tumor. Desde un punto de vista conceptual se trata de una terapia más elegante que la quimioterapia convencional que se asienta en la administración de fármacos muy yatrogénicos en las que la citotoxicidad selectiva sobre las células cancerosas en relación a las células normales se asienta en la división más rápida de las células neoplásicas.

La terapia génica ha tenido algunos éxitos, en particular el fármaco anti-leucémico Imatinib [Glivec®] (Gleveec® en otros países). No obstante, las células cancerosas tienden a “escapar” mediante mutaciones específicas; y es difícil hallar medicamentos para pacientes con una mutación determinada.

Los fármacos que bloquean el receptor PD-1 podrían teóricamente soslayar el problema de las mutaciones, al interactuar con una vía de señalización celular que es primordial para el sistema inmunitario.

En las curvas de supervivencia de los pacientes con cáncer metastásico al cabo del tiempo todas tienden a cero. Un fármaco se considera eficaz si disminuye la pendiente de dicha curva; pero, con el tiempo, casi todos los procesos cancerosos son indefectiblemente mortales.

Con Yervoy® (Ipilimumab) y con antagonistas del receptor PD-1 una fracción de pacientes no fallecen debido a su proceso neoplásico. La curva de supervivencia reduce su pendiente tendiendo a una meseta, al menos durante algún tiempo.

Según el Dr. Mario Sznol, de los cinco pacientes tratados en la Universidad de Yale con Nivolumab (el antagonista del receptor PD-1 desarrollado por Bristol-Myers-Squibb), dos no tuvieron recurrencia de su enfermedad transcurridos dos años después de interrumpir el tratamiento con el fármaco.

Durante la realización de un ensayo clínico fase I, 133 pacientes con melanoma que fueron tratados con Nivolumab, la supervivencia media fue de 16,8 meses, siendo superior a 1 año en el 62% de los pacientes; y superior a 2 años en el 43% de ellos. Por razones éticas no se consideró grupo placebo. La supervivencia al cabo de dos años en el grupo control (con los tratamientos establecidos para el melanoma) se halló en el rango 24% a 33%.

Una cuestión lógica es la siguiente: si el sistema inmune es tan efectivo, ¿por qué no es capaz de enfrentarse al cáncer por sí mismo?. Una razón es que las células cancerosas son las células del propio cuerpo, pero con mutaciones que retrasan el reloj biológico hasta el estado de pluripotencia; y este estadio deriva en un crecimiento masivo y disruptivo.

En este punto existen dos posibilidades, al menos teóricas: bien las células cancerosas continúan siendo demasiado parecidas a las células normales para que el sistema inmune las reconozca como extrañas, destruyéndolas; o, tal vez el propio tumor libere sustancias que supriman la actividad inmunitaria.

Un reciente investigación, publicada en la revista Cell el 6 de junio (2013) ha descubierto que los tumores reducen la utilización de glucosa por las células del sistema inmunitario.

Un grupo de investigación de la Universidad de Washington, en St. Louis, que el consumo preferencial de glucosa por las células tumorales priva de combustible metabólico a las células T, las cuales dejan de sintetizar interferón-γ, una citoquina inflamatoria trascendente en la respuesta inmunitaria.

La intrigante respuesta de porqué las células T no actúan contra las células tumorales es un asunto de enorme importancia clínica. Tal vez un aspecto de la respuesta esté en la menor utilización de glucosa; y la falta de producción de interferón-γ una de sus consecuencias. El progreso científico progresa, como tantas veces, en dos direcciones: de un lado, el desarrollo de anticuerpos monoclonales que dinamicen la citotoxicidad de las células T ayudará a comprender por qué estas células inmunitarias son refractarias en la lucha contra el cáncer; pero, de otra parte, la inhibición de la producción de interferón-γ puede resultar útil en la planificación de estrategias farmacológicas contra las enfermedades autoinmunes.

Las células T, al igual que cualquier otra, pueden obtener energía, con elevado rendimiento mediante la fosforilación oxidativa, bien con bajo rendimiento energético mediante la glucólisis aerobia. La fosforilación oxidativa es el proceso predominante bajo dos circunstancias: presencia de oxígeno y/o baja concentración de glucosa.

Por otra parte, muchas células, incluyendo las células T, comienzan a obtener energía de la glucólisis aerobia cuando han de dividirse rápidamente, como sucede antes de entrar en acción (por ejemplo, ante un tumor o una infección).

En el estudio publicado en la revista Cell, los investigadores dirigidos por Chih-Hao Chang PhD, trabajando en el laboratorio Pearce, crearon las condiciones para que el metabolismo de las células T fuese mediante glucólisis aerobia o la fosforilación oxidativa.

Hasta ahora se consideraba casi un axioma que las células T debían recurrir a la glucólisis aerobia durante la división celular. En el presente trabajo se desmontado este presupuesto, mostrando que las células T también proliferan obteniendo su energía a partir de la fosforilación oxidativa.

Las proteínas involucradas en la glucólisis aerobia no desaparecen del citosol cuando la célula T deriva su metabolismo hacia la fosforilación oxidativa. Una de estas proteínas, GAPDH (Glicer-Aldehído-3-Fosfato-DesHidrogenasa), puede inhibir la producción de interferón-γ.

Estudios in vitro demuestran que en los cultivos celulares con células cancerosas y células T, el consumo preferencial de glucosa por las células neoplásicas en relación a las células T, hace que éstas no sinteticen citoquinas inflamatorias, como el interferón-γ. Por el contrario, cuando se suministra directamente glucosa a los cultivos de células T, la producción de citoquinas pro-inflamatorias se duplica rápidamente.

Ante un proceso infeccioso, inflamatorio o neoplásico, las células T acuden con rapidez. Pero, en ocasiones, se inhiben de actuar. Es pues, fundamental conocer los mecanismos de esta inhibición y las estratagemas para soslayarla.

Muchos de los intentos de la inmunoterapia contra el cáncer se han dirigido sobre la primera posibilidad, tratando de “enseñar” al sistema inmune a reconocer las células cancerosas como foráneas.

Los antagonistas del receptor PD-1 se enfrentan al segundo problema, esto es, la supresión de la actividad inmunitaria. No se ha discernido el mecanismo preciso de este grupo farmacológico. La mayoría de los trabajos iniciales sobre los fármacos de esta clase se han llevado a cabo sobre el melanoma, porque este tipo de tumor es mucho más susceptible que otros al ataque por el sistema inmunitario. Se conocen algunos pocos casos en que el sistema inmunitario per se logra destruir los melanomas diagnosticados.

Otra noticia esperanzadora es que los antagonistas del receptor PD-1 pueden causar el colapso de los carcinomas pulmonares que, desde siempre, se han considerado relativamente refractarios al sistema inmunitario. Así mismo, se han comunicado resultados favorables con otros tipos de cáncer, tales como el de colon y recto.

Zaragoza, a 13 de junio de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria