Giardia lamblia es el nombre aceptado propuesto para este protozoo parasitario por Stiles en el año 1915; otras sinonimias son: Cercomonas intestinalis (Lambl, 1859), Megastoma entérica (Grassi, 1881), Lamblia intestinalis (Lambl, 1859; y Blanchard, 1888), y Giardia entérica (Grassi, 1881; Kofoid, 1920).

Este flagelado fue descubierto por el Leeuvenhoek ya en el año 1681 examinando sus propias heces. Las diversas denominaciones (ver párrafo previo) quedó resuelta cuando Stiles creó en el año 1915 una denominación binomial (Giardia lamblia) en honor del francés A. Giard, y del Bohemio (actual República Checa) F. Lambl.

Es el parásito flagelado que se diagnostica con mayor frecuencia, sobre todo en niños, con prevalencia relativamente elevada en climas cálidos o en los cortos veranos de países septentrionales.

Quiste---> Trofozoito (frente y lateral)--->Trofozoito (fisión binaria)--->Trofozoito--->Quiste

A semejanza de otro flagelado (Trichomonas vaginalis), Giardia lamblia se presenta en la forma trofozoito; pero, a diferencia de aquél, Giardia lamblia también adopta la forma quística. El trofozoito es redondeado en un extremo y afilado en el extremo opuesto. Es convexo en su faz dorsal y cóncavo en su cara ventral. El tamaño de los trofozoitos varía entre límites muy amplios: 9,5↔21 mcm de largo x 5↔15 mcm de ancho x 2↔4 mcm de grosor.

En la parte anterior, más ancha, hay dos núcleos ovoides, uno a cada lado del cuerpo con un cariosoma central y numerosos gránulos finos (¿cromosomas?) dispersos en el nucleoplasma. La membrana nuclear, muy delgada, está revestida de cromatina.

De la cara ventral del cuerpo surgen cuatro pares de flagelos que salen de orgánulos denominados blefaroplastos (etimológicamente: orgánulos en movimiento).

Además de las estructuras “blefaroplasto–axonema–flagelo”, se observan en el cuerpo dos orgánulos para-basales situados oblicuos y transversales, próximos entre sí.

Los movimientos rápidos de sus flagelos permiten a Giardia lamblia desplazarse de modo muy activo hasta que su disco de succión se adhiere a una superficie epitelial, quedando fijada a ésta con gran firmeza.

Los trofozoitos se multiplican por fisión binaria longitudinal, dividiéndose primero los núcleos, seguido por el sistema locomotor (blefaroplastos y flagelos), a continuación el disco de succión, y, por último, la separación del citoplasma.

En el hombre, el parásito se sitúa en las profundas criptas intestinales del duodeno. En la materia fecal diarreica es común hallar trofozoitos. Los quistes de Giardia lamblia se forman cuando la materia fecal diarreica pierde parte de su hidratación en su tránsito hacia el colon. Durante la formación de los quistes, los trofozoitos retraen sus flagelos en los axonemas, adquiriendo el aspecto de cuatro pares de cerdas curvas, el citoplasma se condensa y segrega una membrana fina e hialina (pared quística). Los quistes ovoides tienen un tamaño de entre 7mcm y 10mcm. Los quistes recientes tienen dos núcleos, mientras los quistes maduros tienen cuatro núcleos. En este estadio, el quiste está preparado para su división, bastando para ello la escisión en dos del citoplasma y el posterior alargamiento de los flagelos a partir de los axonemas.

La giardiasis (a veces denominada lambliasis) se adquiere tras la ingestión de quistes viables. La ruta de infección más usual es el contacto entre infectados y no-infectados; y, en menor medida, por ingestión de alimentos y/o bebidas contaminadas. Es, pues, especialmente común en niños de familias numerosas, así como en escuelas y orfelinatos. En esto se parece a las infestaciones por Enterobius vermicularis (“gusano alfiler”). Las infecciones suelen producirse en los primeros años de vida, alcanzando la máxima prevalencia durante la pubertad, y disminuyendo durante la edad adulta, cuando la infección se debe, bien a la persistencia de la infección infantil, o a reinfecciones ulteriores. Los niños infectados suelen desarrollar inmunidad frente a protozoo cuando alcanzan la edad adulta.

La infección por Giardia lamblia no suele dar lugar a una sintomatología específica. Los parásitos se asientan en las criptas del recubrimiento epitelial del duodeno, alimentándose de las secreciones de la mucosa.

Sin embargo en un subgrupo de personas infectadas, se presenta un cuadro de irritación duodenal con deshidratación, dolor abdominal inespecífico, meteorismo y diarrea (esteatorrea pero sin presencia de sangre en heces). En los niños pequeños se puede manifestar como un síndrome cólico, acompañado de anorexia. La esteatorrea parece ser debido a que la presencia masiva de trofozoitos adheridos a la mucosa del duodeno interfiere con la absorción de las grasas de la dieta.

Los parásitos, en ocasiones,pueden invadir la vesícula biliar, dando lugar a cólico biliar e ictericia, debido a la obstrucción al paso de la bilis causada por la inflamación edematosa de la ampolla de Vater.

La profilaxis suele ser muy eficaz, y consiste en extremar las condiciones higiénico-sanitarias, especialmente con los niños.

La farmacoterapia usual se clasifica en los siguientes grupos:

1.      Nitroimidazoles.

2.      Quinacrina.

3.      Benzimidazoles.

4.      paromomicina  sulfato.

5.      Bacitracina-Zinc.

Los nitro-imidazoles prescritos para el tratamiento de las infecciones por Giardia lamblia incluyen: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol y Secnidazol.

Otros 5-nitro-imidazoles más sustituidos, tales como Miconazol, Clotrimazol, Itraconazol y ketoconazol, se desarrollaron buscando principalmente su eficacia como anti-fúngicos, y no son eficaces contra Giardia lamblia.

Los derivados del 5-nitro-imidazol fueron descubiertos a partir del año 1955; y son efectivos para el tratamiento de múltiples infecciones por parásitos protozoarios.

Metronidazol se introdujo inicialmente en clínica para el tratamiento de las infecciones causadas por Trichomonas vaginalis; y, poco después, para las infestaciones por Entamoeba histolytica. Comenzó a usarse frente a las infecciones por Giardia lamblia a partir del año 1962.

El mecanismo de acción de los 5-nitro-imidazoles se he estudiado con el Metronidazol, pero es extrapolable al resto de nitro-imidazoles.

Metronidazol difunde al interior del trofozoito de Giardia lamblia. Una vez en el interior del parásito, las ferrredoxinas del sistema de transporte electrónico del parásito donan electrones al grupo nitro de la estructura 5-nitroimidazólica. El Metronidazol reducido se enlaza al ADN; y éste pierde su estructura doble hélice, interrumpiéndose su duplicación, con la consiguiente muerte del parásito.

Las formas quísticas del parásito apenas se ven afectadas por Metronidazol debido casi con seguridad a la escasa penetración del fármaco a través de la pared celular del quiste.

El desarrollo de resistencia del parásito al Metronidazol se ha demostrado en estudios in vitro; y se debe a la disminución de la actividad de óxido-reductora de la ferrodoxina.

La posología recomendada de Metronidazol es: 250mg cada 8 o 12 horas en tratamientos de entre 5 y 10 días de duración. Alternativamente se pueden administrar dosis diarias únicas de entre 2,0g y 2,4g en ciclos cortos de entre 1 y 3 días. La eficacia del tratamiento con Metronidazol es del 92% [60%↔100%], tanto en adultos como en niños. La respuesta clínica observada el 2º día de tratamiento usando dosis elevadas [2,0g↔2,4g] es similar a la conseguida el 5º día administrando la dosis más conservadora [250mg]. Los ciclos de tratamiento cortos mejoran el cumplimiento, pero causan efectos adversos más significativos. Se ha de evitar el consumo de alcohol durante los tratamientos con Metronidazol, debido a que el fármaco inhibe la enzima “aldehído-deshidrogenasa”.  La ingesta de alcohol durante los tratamientos con Metronidazol da lugar a vómito, cefalea y dolor gastrointestinal.

Los efectos adversos más importantes con Metronidazol son las molestias gastrointestinales y el sabor metálico.

La eficacia del Metronidazol estimuló la investigación de otros fármacos con estructura de base 5-nitro-imidazol. Se sintetizaron de este modo Tinidazol, Ornidazol y Secnidazol. Los tres tienen Vidas Plasmáticas Medias más prolongadas que Metronidazol permitiendo una única administración diaria.

Una dosis única de Tinidazol (Fasigyn ®) resultó eficaz en el año 1971 cuando se administró a un grupo de estudiantes suecos durante una visita turística a Rusia (entonces la U.R.S.S.).

El tratamiento con Tinidazol se reduce a una dosis única de 2,0g (adultos) o 50mg/Kg (niños). Además, Tinidazol está disponible en formulación liquida, a diferencia de Metronidazol que ha de prepararse en farmacia como solución extemporánea.

Tinidazol puede dar lugar a molestias gastrointestinales, vértigo y sabor metálico.

Otro derivado del 5-nitro-imidazol usado para las infecciones por Giardia lamblia (y también de otros protozoos) es Ornidazol. La eficacia clínica dosis 40mg/kg (en niños) en una única administración diaria se halla en el rango 92% a 100%.

Secnidazol es un 5-nitro-imidazol de larga duración de acción. De manera similar a Tinidazol y Ornidazol, Secnidazol se administra en una toma única diaria. El régimen de administración más común es de 2g (adultos) y 30mg/Kg (niños). La eficacia clínica se estima en un 85%, tanto en niños como en adultos. La eficacia de una dosis única de Secnidazol es similar a la conseguida con un régimen de Metronidazol de 7 a 10 días de tratamiento.

La absorción de Secnidazol es completa tras su administración oral, con una Vida Plasmática Media de entre 17 y 29 horas. Se metaboliza en el hígado por oxidación. Sus efectos adversos son leves, e incluyen alteraciones gastrointestinales (náusea, anorexia y dolor abdominal) y vértigo.

Quinacrina (Mepacrina ®, Atebrina ®) se sintetizó en Alemania en el año 1931, dentro de un programa de investigación dirigido por Kikuth, de Laboratorios Bayer. Se convirtió en el medicamento de elección contra la malaria durante la 2ª Guerra Mundial porque era más accesible y mejor tolerado que la Quinina. Terminada la guerra llegó a ser el medicamento de elección frente a las infecciones por Giardia lamblia, con una eficacia resolutiva superior al 90% de los casos.

No obstante, el consumo derivado solo de las infecciones por Giardia lamblia es muy limitado, circunstancia que junto a la existencia de otras alternativas terapéuticas, determinó que Estados Unidos dejase de producirlo en el año 1992.

Quinacrina interfiere con la duplicación del ADN en las formas trofozoitos del parásito (el único estadio en que el parásito se divide).

Se han evidenciado casos de resistencia debida a una reducida absorción del fármaco por los trofozoitos.

Quinacrina se absorbe muy bien siguiendo su administración oral, distribuyéndose extensamente en todos los tejidos.

Los estudios de eficacia de Quinacrina muestran una capacidad resolutiva próxima al 95% siguiendo cursos de tratamiento de 5 a 10 días a razón de 100mg↔300mg/ día (adultos) o 2↔6 mg/Kg, día (niños).  La dosis total diaria se puede dividir en varias tomas idénticas.

Sin embargo, los efectos secundarios limitan su empleo en niños. Se han descrito: sabor metálico, náusea y vómito (incidencia estimada: 28%); decoloración amarillenta de la piel, ojo y orina (incidencia: 4%↔5%), síntomas que suelen manifestarse al cabo de 1 semana de tratamiento, y que pueden persistir hasta 4 meses después de suspender el tratamiento. Otros efectos adversos incluyen cefalea y vértigo.

Algunos graves efectos adversos descritos son, por suerte, extremadamente raros, incluyendo psicosis, dermatitis exfoliativa y retinopatía. El tratamiento con Quinacrina puede exacerbar la psoriasis. Así mismo puede desencadenar hemolisis en pacientes con deficiencia de “glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa”.

Quinacrina no se debe administrar jamás a embarazadas por su vinculación con espina bífida y agénesis renal.

Su estructura química deriva del nitrofurano.

Las dos denominaciones (Furazolidina y Furazolidona) se consideran sinonimias.

Comenzó  a usarse en terapéutica veterinaria a comienzos de los años 1940, introduciéndose en clínica humana a finales de dicha década.

Es efectivo frente a infecciones por diversas bacterias (Klebsiella spp, Clostridium spp, Escherichia coli y Campilobacter spp). A comienzos de la década de 1950 comenzó a usarse para el tratamiento de la giardiasis.

El mecanismo de acción solo ha sido perfilado en trazos gruesos. Hasta donde se sabe, Furazolidina sufre una reducción (activación). Los equivalentes de reducción proceden del NADH (a diferencia del Metronidazol cuyos equivalentes de reducción proceden de las ferredoxinas). La actividad electrofílica de la Furazolidina reducida interfiere con un sinnúmero de moléculas del parásito, entre ellas el ADN (con importante carga negativa neta, una molécula muy nucleofílica.

La resistencia frente a Furazolidina se explica por un aumento de los niveles de derivados tiólicos que actúan como moléculas que protegen frente a radicales libres.

Furazolidina se absorbe muy bien tras su administración oral, metabolizándose en tejidos, por lo que su concentración en suero y orina es muy baja.

Furazolidina es el compuesto no-imidazólico más activo contra la giardiasis. Su eficacia es comparable al de la Quinacrina.

La posología recomendada con Furazolidina es: 100mg (adultos) o 1,5mg/Kg (en niños), administrada cada 6 horas, en ciclos de 5 a 10 días de tratamiento. Siguiendo este régimen terapéutico la eficacia se sitúa entre el 80% y el 90%.

Alrededor del 10% de los pacientes dan cuenta de náusea, vómito y diarrea. Otros efectos adversos incluyen: decoloración marrón de la orina, y hemolisis en pacientes con deficiencia de la enzima “glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa”.

Furazolidina tiene actividad inhibidora de la enzima MAO (Mono-Amino-Oxidasa) por lo que se ha de evitar la administración a pacientes tratados con IMAO (Inhibidores de la enzima Mono-Amino-Oxidasa).

Furazolidina tiene acciones que remedan al Disulfiram, por lo que el consumo de bebidas alcohólicas está CONTRAINDICADO de modo absoluto.

Se ha de evitar su administración a niños < 1 año, debido a que todavía no tienen normalizados sus niveles de glutatión.

Los dos benzimidazoles terapéuticos son Albendazol y Mebendazol.

 Los benzimidazoles ejercen su acción farmacológica uniéndose a la β-tubulina del citoesqueleto de Giardia lamblia. Esta unión se traduce en: (1º) la inhibición de la polimerización del citoesqueleto; y (2º) interferencia con la captación de glucosa.

La absorción per os de los benzimidazoles es escasa pero su biodisponibilidad se incrementa de manera sustancial cuando se toma con comidas con un moderado contenido de grasa.

Albendazol es un pro-fármaco, que se metaboliza rápidamente a Albendazol-sulfóxido (ver fórmula a continuación), que constituye el verdadero principio activo.

Existe discrepancia entre la eficacia de los benzimidazoles cuando se ensayan in vitro e in vivo.

Las pautas de administración son: 400mg q.d. x 5 días (Albendazol); y 200mg↔400mg q.d. x 5 días (Mebendazol). Ambos benzimidazoles están disponibles en formulación líquida para su administración pediátrica.

Una ventaja del Albendazol es que este fármaco también resulta útil en el tratamiento simultáneo de diversas helmintosis intestinales que suelen coexistir junto a la giardiasis.

Otra ventaja del uso de benzimidazoles es la casi ausencia de efectos adversos, limitándose éstos a anorexia y estreñimiento. Cuando se pauta Albendazol para el tratamiento de infestaciones por cestodos intestinales existe riesgo de neutropenia e incremento de los niveles de enzimas hepáticos.

Es importante conocer que Albendazol tiene efectos teratógenos.

Paromomicina (Humatin®) se aisló a partir de una cepa de Streptomyces rimosus en el año 1959.

Paromomicina (formulado como sal sulfato) se ha empleado en diversas infecciones e infestaciones parasitarias: amebiasis disentérica [no en amebiasis hepática], Giardia lamblia, Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepsis nana, Diphylobotrium latum. Su uso en estas indicaciones ha quedado relegado a favor de otros medicamentos más eficaces, tales como Metronidazol (ver antes en este mismo texto) y Niclosamida).

Una formulación tópica de Paromomicina de uso veterinario exclusivamente  continúa prescribiéndose para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea. Esta preparación farmacéutica (El-On J, Jacobs GP, Wiztum E, Greenblatt CL. Development of tropical treatment for cutaneous leishmaniasis caused by Leishmania major in experimental animals. Antimicrob. Ag. Chemother. 1984; 26: 745) se formula según la siguiente composición:

Paromomicina sulfato............. ........... 15%

Metilbencetonium.................... ........... 12%

Bencetonium cloruro............... ........... 12%

Cetalconium cloruro................ ........... 12%

Vehículo: parafina blanda.................. cs

 

La Bacitracina se aisló en el año 1945 a partir de un microorganismo (Bacillus subtilis) que infectaba una herida de una niña llamada Tracy. El nombre del antibiótico surgió de esta anécdota (el “bacilo de Tracy” – Bacitracina-). El antibiótico se prescribió en formulaciones galénicas sistémicas durante varios años para el tratamiento de infecciones estafilocócicas graves hasta comienzos de la década de 1960, cuando el desarrollo de mejores antibióticos terminó por restringir el empleo de Bacitracina a formulaciones galénicas tópicas a las que se añade zinc para incrementar su estabilidad.

Bacitracina interfiere con la fase de despolarización del pirofosfato lípido, reacción que ocurre en el segundo estadio de la síntesis de la pared celular bacteriana.

Siguiendo la demostración de eficacia de Bacitracina frente a la infestación por Entamoeba histolytica y la infección por Trichomonas vaginalis, la preparación de Bacitracina-Zinc comenzó a ensayarse con éxito frente a infecciones por Giardia lamblia.

Los riesgos potenciales vinculados con Bacitracina incluyen nefrotoxicidad y alteraciones gastrointestinales.

Se han estudiado otros fármacos con resultados variables y no siempre coincidentes. Por citar solo algunos de ellos: Rifampicina, Bitionol, Diclorofeno, Hexaclorofeno, Pirimetamina, Fusidato sódico, Cloroquina y Mefloquina, Doxiciclina, Azitromicina y Nitroxanida.

Nitroxanida se ha ensayado en adultos y niños en México (índices de eficacia: 71% y 78% respectivamente).

Los preparados de la planta Pippali rasayana, prescrita de sólito para la disentería crónica en India, la más usada de todas las hierbas ayurvédicas*, se ha empleado también en casos de giardiasis.

Los extractos preparados a partir de los frutos de Piper longum han mostrado eficacia en modelos experimentales en ratones con giardiasis.

*: Incluidas en el Ayurveda, denominación castellanizada de antiguos textos sobre terapéutica tradicional de India.

Zaragoza a 22 de septiembre de 2013

 Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria