Bioquímica y Microbiología

Recomendaciones Bibliográficas

Oncocercosis, "la ceguera de los ríos"

CEGUERA DE LOS RÍOS: ONCOCERCOSIS

 

Claves:

: Insecto hematófago género Simulidae (vulgarmente, moscas negras) que muerde (no pica) a hospedador humano, depositando las larvas tipo filarias sobre la piel. Éstas penetran a través de la herida hasta el tejido subcutáneo.

: Las larvas se desarrollan hasta filarias adultas que se acomodan en los nódulos linfáticos del tejido subcutáneo.

: Las filarias adultas pueden vivir en los nódulos linfáticos durante 15 años. Un mismo nódulo linfático puede acomodar filarias adultas machos y hembras. Las ♀ miden entre 33cm y 50cm de longitud con un diámetro entre 270mcm y 400mcm; los ♂ son mucho más pequeños (longitud: 19mm a 42mm; grosor: 130mcm a 210mcm). En el nódulo linfático donde se alojan, las ♀ pueden producir microfilarias durante aproximadamente 9 años. Las microfilarias, con un tamaño de 220↔360 x 5↔9 (mcm) pueden vivir durante 2 años. En ocasiones se les encuentra en sangre periférica, orina, esputo, pero su hábitat usual son los nódulos linfáticos de la piel y tejido conjuntivo.

: El insecto simúlido (vector de transmission) ingiere las microfilarias cuando muerde a un hospedador infestado.

: Tras la ingestión, las microfilarias migran desde el intestino medio del mosquito a los músculos torácicos del insecto, a través del hemocele.

: Las microfilarias evolucionan hasta el primer estadio larvario.

: Las larvas progresan a través de estadio II hasta el estadio final (III) de su evolución.

: Las larvas desarrolladas (estadio III) migran hacia la probóscide de simúlido (mosca negra).

: Cuando muerden a un hospedador, las larvas desarrolladas penetran a través de la herida hasta los nódulos linfáticos del tejido subcutáneo (fase ).

i: Estado infectivo

d: Estado diagnóstico

Oncocerca volvulus se asocia con varias especies del género Simulium (simúlidos o moscas negras) que actúan como hospedadores intermediarios y vectores transmisores de esta filaria, cuando muerden (no pican) al hombre para alimentarse de sangre.

Los simúlidos se infectan a partir de humanos infectados con microfilarias que migran bajo la piel. Los mosquitos ponen sus huevos sobre piedras en las orillas de pequeños arroyos de curso rápido. Estos huevos se desarrollan en estadios de larva y pupa hasta convertirse en adultos.  Los humanos se infectan en estos pequeños cursos de agua cuando se bañan o lavan la ropa. La construcción de embalases ha favorecido el desarrollo de los simúlidos.

En Centroamérica (México y Guatemala) las especies del género Simulium prosperan en valles relativamente inaccesibles orientados a la costa del océano Pacífico. La especie más abundante en estas áreas es Simulim metalicum.

En las regiones semidesérticas del occidente de África la oncocercosis causa con frecuencia ceguera. Sin embargo, en las áreas del cinturón selvático centroafricano, la ceguera es rara a pesar de la elevada prevalencia de oncocercosis.

La filaria Onchocerca volvulus fue descrita por primera vez por Leuckart en el año 1893 a partir de ejemplares obtenidos de un nativo de Ghana.

En el año 1919, Robles creyó haber descubierto otra especie de Onchocerca a la que denominó Onchocerca caecutiens, demostrándose morfológicamente idéntica a Onchocerca volvulus. Fue también Robles quien demostró relación causal entre la infestación por esta filaria y la ceguera (informe del año 1915 que no fue publicado).

Probablemente el hallazgo clínico más trascendente fue la demostración de que los mosquitos del género Simulium (moscas negras) actuaban como hospedadores intermediarios y transmisores (vectores) de la infestación (Blacklock, año 1926).

En el año 1952, Ruíz Reyes encontró pruebas de que la oncocercosis se introdujo en las áreas endémicas de la América tropical a través de la importación de esclavos africanos para trabajar en las plantaciones de azúcar y café.

En África este nematodo (Onchocerca volvulus) prevalece en Sierra Leona, Libia, Ghana (regiones del norte), Burkina Faso (antiguo Alto Volta), República Centroafricana, República Democrática del Congo (antiguo Zaire) y República del Congo (antiguo Congo-Brazzaville); también en las zonas habitadas de Sudán; así como en Senegal, Nigeria, Tanzania, Uganda, Kenia y los cafetales de Etiopía.

En América, la oncocercosis es endémica en los valles occidentales (orientados al océano Pacífico) de Guatemala y México.

También se han descrito casos aislados en Yemen y Arabia Saudí (Fawdry, 1957); e incluso en la península de Crimea (Ucrania) (Azarova et al 1965).

BIOLOGÍA DE LA ONCOCERCOSIS

Los gusanos adultos se localizan en el tejido conjuntivo subcutáneo, formando nódulos generalmente palpables. Estos nódulos son más comunes en la unión de la pelvis con los huesos largos; y en las zonas temporal y occipital del cráneo (signo patognomónico de las regiones tropicales de América).

Los gusanos son filiformes, con aspecto de alambre y extremos romos. Los gusanos se hallan enrollados en parejas dentro del nódulo, siendo las hembras de mayor tamaño que los machos.

Los embriones (microfilarias) escapan de las vainas que las rodeas, pudiendo ser de dos tamaños, hallándose muy raramente en sangre periférica, y con más frecuencia en la linfa del tejido conectivo, así como el tejido subcutáneo en la proximidad de sus progenitores.

Los adultos de Onchocerca volvulus pueden vivir hasta 11 años, produciendo microfilarias durante casi toda su vida (entre 9 años y 10 años).

Como se ha escrito antes, Blacklock demostró ya en el año 1926 que los simúlidos actuaban como hospedadores intermediarios y vectores de la infestación. Este trascendental hallazgo epidemiológico fue confirmado por otros investigadores: Bequaert (1928) en África; Strong (1931) en Guatemala; y Hoffmann (1930) en México.

En el año 1942, Vargas descubrió algunos aspectos muy curiosos de la fase del ciclo vital en el mosquito: las microfilarias migran desde el reservorio de alimento del mosquito (no tanto del estómago sensu stricto) hacia los músculos torácicos, donde se asientan en un plano más o menos transverso. En esta ubicación, las microfilarias experimentan dos mudas, siendo el tercer estado larvario el que se desplaza hacia el labio del mosquito, desde donde infecta la hombre cuando el simúlido muerde (que no pica) al hospedador mamífero.

El período de incubación en el hombre es como máximo de 1 año de duración, información que se infiere del hecho de que se han hallado nódulos con filaria en niños de 1 año de edad.

PATOLOGÍA Y CLÍNICA DE LA INFESTACIÓN POR ONCOCERCOSIS

La patogénesis de la oncocercosis se puede subdividir en dos procesos derivados de:

1)      Gusanos adultos alojados en las anastomosis de los vasos linfáticos en el tejido subcutáneo. Se desarrolla una cápsula fibrosa alrededor de los gusanos, con anterioridad al desarrollo de un cuadro inflamatorio agudo. Los gusanos permanecen vivos dentro del nódulo. Este proceso es relativamente benigno.

2)      Microfilarias que liberan los gusanos hembras en los tumores fibrosos antes descritos. Los embriones (microfilarias) eliminadas por las hembras, pierden la vaina que las rodea, desplazándose hacia los vasos linfáticos de la piel y tejido subcutáneo. Por razones que se desconocen, estas microfilarias migran hacia el globo ocular, causando opacidades. La ceguera derivada de la infestación por oncocercosis es consecuencia del daño causado al nervio óptico por los metabolitos de los gusanos adultos.

Existe una particularidad en la distribución de los nódulos por oncocercosis: mientras en África los nódulos se localizan en cualquier parte del cuerpo excepto en el cráneo, en la América tropical, estos nódulos se localizan de preferencia en las regiones temporal y occipital del cráneo. Esta diferencia de tipo geográfico tiene que ver con la altura a la que muerden los simúlidos.

La lesión primaria es un tumor fibroso de entre 2mm a 10mm, sin absceso que se desarrolla como una cápsula en cuyo interior se desarrollan los gusanos (en parejas), que tarda aproximadamente 1 año en formarse por completo. Estas encapsulaciones son más comunes en hombres que en mujeres; y en adultos en relación a los niños. Entre la población africana infestada es frecuente hallar de tres a seis nódulos en una misma persona. Un nódulo oncocercoso típicos está constituido por fibras de colágeno que contienen una pareja de gusanos adultos (machos y hembras) y numerosas microfilarias en el centro del nódulo. Como cabe esperar en la proximidad de los nódulos hay abundantes leucocitos polimorfonucleares, células plasmáticas, eosinófilos y, menos comúnmente células gigantes. Goldman y Ortiz (1946) clasificaron los nódulos oncocercosos que observaron en África en: liqueniformes, pigmentarios y eczematoides. El dermografismo es común solo en personas infestadas de raza blanca.

En la República Democrática del Congo (antiguo Zaire) la clínica de oncocercosis cursa con elefantiasis de genitales externos, tanto en hombres como en mujeres, situación que remeda a la filariasis de Bancroft, situación que se presenta en regiones donde no existe prevalencia de infestación por la filaria de Bancroft (Wuchereria bancroftii).

Las manifestaciones oculares de la oncocercosis, sin duda las más graves que pueden dar lugar a ceguera irreversible, debutan con signos de fotofobia, congestión y edema conjuntival; seguido por inflamación del iris, cuerpo ciliar, retina y coroides, y exudado vítreo. La invasión del nervio óptico por la microfilarias y el daño causado por sus toxinas da lugar a ceguera irreversible.

TRATAMIENTO DE LA ONCOCERCOSIS

El tratamiento primario es la extirpación de los nódulos. Esta actuación previene los riesgos oculares, sin duda alguna los más graves asociados a la infestación por Onchocerca volvulus.

Los fármacos usados con más frecuencia en las infestaciones por filarias (oncocercosis y otras) son: Dietilcarbamacina sintetizada en el año 1947 (Banocide®, Hetrazan® y Notecide®); Ivermectina (Ivermec®) y Suramina (Germanin®).

 Mazzotti y Hewitt descubrieron en el año 1948 la eficacia de Dietilcarbamacina para el tratamiento de la filariasis de Bancroft.

El medicamento considerado hoy día más eficaz para la oncocercosis es Ivermectina, un antibiótico macrólido semi-sintético preparado por Laboratorios Merck mediante la reducción química ([H]) de Avermectina.

En el año 1974 la Organización Mundial de la Salud lanzó una campaña para erradicar la oncocercosis (“ceguera de los ríos”). En aquel año, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, alrededor de 17 millones de personas estaban infestadas por Onchocerca volvulus, de las cuales un número importante habían perdido la visión o se hallaban en grave riesgo de quedarse ciegas. A finales del siglo XX la enfermedad había sido controlada. A ello contribuyó que a mediados de la década de 1990, Merck suministró gratuitamente Ivermectina a la Organización Mundial de la Salud para su administración a más de 60 millones de personas con objeto de prevenir la perpetuación de la parasitosis.

Ivermectina inhibe la acción del neurotransmisor GABA (ácido γ-aminobutírico) en el sistema reproductor de las hembras del nematodo, impidiendo así la formación de microfilarias.

Las dosis requeridas para el tratamiento de la oncocercosis  son mucho más reducidas que las necesarias para la filariasis de Bancroft. No obstante, ambos medicamentos son bastante yatrogénicos, causando intenso prurito, urticaria, alteraciones oculares que pueden desencadenar ceguera temporal a consecuencia de la muerte masiva de microfilarias acantonadas en el globo ocular. Al objeto de evitar este efecto yatrogénico ocular se recomienda la extirpación quirúrgica de los nódulos antes de iniciar el tratamiento quimioterapéutico.

Un protocolo de administración diseñado por Hawking (1954), que sigue siendo vigente, consiste en la administración de Dietilcarbamacina para eliminar las microfilarias circulantes en los vasos linfáticos; seguido por la administración de Suramina para exterminar los gusanos adultos.

CONSIDERACIONES HISTÓRICAS DEL DESCUBRIMIENTO DE LA SURAMINA

Friedrich Bayer & Company eran pioneros en el desarrollo de tintes azo-acídicos, entre ellos el Tripán Rojo (ver estructura química).

Maurice Nicolle y Felix Mesnil, a la sazón en el Pasteur Institute estudiaron un colorante estrechamente relacionado al Tripán Rojo, el Tripán Azul. Durante su estudio se apercibieron que la inyección de Tripán Azul daba lugar a la desaparición de los tripanosomas de la sangre de animales con tripanosomiasis (M. Nicolle, F. Mesnil, Traitement des trypanosomiasies par les couleurs de benzidine. Ann. Inst. Pasteur., 1906: 20: 417).

Aun cuando el Tripán Azul resultaba más efectivo que Ácido arsanílico (Atoxyl®) o el Tripán Rojo, tenía una inaceptable toxicidad para su potencial uso farmacológico en el hombre. Sin embargo se autorizó en terapéutica veterinaria tras la demostración de su eficacia contra la piroplasmosis en el ganado, parasitosis transmitida por garrapatas.

 

En Alemania Wilhem Roehl se integró en el grupo de investigación de los Laboratorios Bayer, en Elberfeld, a donde había llegado en 1905 procedente del Laboratorio de Paul Ehrlich, en Frankfurt. Durante sus investigaciones confirmó los resultados que Maurice Nicolle y Felix Mesnil habían comunicado en Paris.

Siguiendo una línea de investigación independiente, Oskar Dressel y Richard Koethe, adscritos así mismo al equipo de investigación de Bayer sintetizaron otros análogos de tintes azo acídicos. En la búsqueda de posibles medicamentos partieron de uno de los colorantes menos intensos de la serie de Nicolle y Mesnil, denominado Afridol Violeta. [Los colorantes intensos eran mal aceptados por los pacientes dado que coloreaban la piel]. Afridol Violeta tenía una pobre acción tripanosomicida; no así algunos de sus análogos. Los primeros compuestos fruto de esta línea de investigación comenzaron a ensayarse en pacientes durante los meses previos al inicio de la Primera Guerra Mundial (septiembre de 1914). A pesar de la adversa situación política y económica derivada de la Gran Guerra, el proyecto de investigación siguió adelante, de tal suerte que en el año 1917 más de 1.000 compuestos con estructura de urea naftalénica habían sido estudiados, tanto en animales como en humanos con tripanosomiasis. Uno de estos compuestos, designado como “Bayer-205” se registró con el nombre de Germanin®. Su estructura química se mantuvo en secreto a fin de evitar que se pudiesen diseñar y sintetizar productos similares. No olvidemos el gran desarrollo de la Química Orgánica en Alemania durante el periodo de entreguerras, y su importancia estratégica (Dressel R. E., Oesper. Discovery of Germanin® by Oskar Dressel and Richard Kothe. J. Chem. Educ., 1961; 38: 620-1).

Hacia mediados de la década de 1920 la industria farmacéutica alemana disponía de un medicamento tripanosomicida. Tanto la estructura química como aspectos de su síntesis se consideraban “secreto de Estado”; para todos, excepto para Ernest Fourneau, Director de Química Médica del Instituto Pasteur de Paris, quien se había formado con dos conspicuos químicos germanos, Emil Fischer y Richard Willstätter. Tras una ardua y compleja investigación, Ernest Fourneau sintetizó un compuesto con una actividad tripanosomicida similar al compuesto “Bayer-205”. Ernest Fourneau designó a su compuesto como “Fourneau-309” (E. Fourneau, J. Tréfouel, J. Valée. Recherches de chimiothérapie. Ann. Inst. Pasteur, 1924; 38: 81-4). Dado que Laboratorios Bayer nunca había hecho público su estructura química, no pudo reclamar derechos de propiedad intelectual para su compuesto.

Finalmente, en el año 1928 Bayer reconoció que “Bayer-205” y “Fourneau-309” eran la misma sustancia, la Suramina.

La Suramina se convirtió en uno de los mejores tratamientos para la enfermedad del sueño (tripanosomiasis), usándose también para el tratamiento de otras parasitosis, tal es el caso de la oncocercosis.

La trascendencia de la síntesis de la Suramina va más allá de su utilidad como parasiticida: constituyó la primera piedra para el desarrollo posterior de la quimioterapia, con la introducción de las Sulfamidas.





Zaragoza, a 30 de julio de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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lopeztricas Jose-Manuel,
30/7/2013 12:54
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