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Obituario de Irwin Allan Rose

OBITUARIO DE IRWIN A. ROSE

Irwin A. Rose, prestigioso bioquímico galardonado con el Premio Nobel de Química en el año 2004 ex aequo Aarom Ciechanover y Avram Hershiko, falleció el martes, 28 de mayo (2015), en Deerfield, Massachusetts, Estados Unidos, a los 88 años de edad. El Premio Nobel de Química 2004 reconoció el descubrimiento del complejo sistema de degradación de proteínas intracelular denominado proteosoma.

Alrededor de la década de 1950 la bioquímica centraba su interés en desentrañar la síntesis de proteínas y otras moléculas.  En cambio Irwin A. Rose dirigió su investigación en sentido contrario: cómo se destruyen las proteínas. Llevó a cabo gran parte de su carrera profesional en Fox Chase Cancer Center, Filadelfia. Cuando comenzó esta línea de investigación, los mecanismos celulares de degradación proteica no despertaban demasiado interés. Los trabajos de Irwin A. Rose y otros colegas modificaron este modo de pensar.

En el año 1975 se había descubierto una pequeña proteína presente en prácticamente todos los tejidos corporales y en diversos organismos. Esta circunstancia, su ubicuidad, determinó su denominación: ubiquitina.

A finales de la década de 1970, Irwin A. Rose, junto a Avram Hershko y su entonces estudiante Aaron Ciechanover, estos últimos adscritos al Technion Institute of Technology de Israel, iniciaron un extenso estudio sobre esta nueva y entonces desconocida proteína. Andando el tiempo los tres compartirían el Premio Nobel de Química en el año 2004 por sus hallazgos sobre esta trascendental proteína.

Alfred G. Knudson, a la sazón director de Fox Chase Institute for Cancer Center, ofreció una estancia de un año a los tres investigadores para continuar sus trabajos. El propio Dr. Alfred G. Knudson escribió el 18 de octubre de 1979: «…parece que el problema de la degradación de las proteínas celulares es accesible (sic). Este asunto tendrá grandes implicaciones para los estudios sobre fisiología, muerte celular y cáncer. Las implicaciones [de estos hallazgos] son enormes».

La proteína ubiquitina es como una etiqueta que señala qué proteínas van a ser degradadas dentro de la célula, algo así como “el beso de la muerte”. La ubiquitina está integrada en una especie de túnel de desguace molecular denominado proteosoma (véase esquema). Para más detalles consulte la página web http://www.info-farmacia.com/bioquimica/proteosoma.

El desciframiento de este proceso ha sido trascendente para la comprensión de diversas enfermedades, entre ellas la fibrosis quística, la enfermedad de Parkinson[1] y muchos tipos de cáncer, en las que este mecanismo de degradación proteica funciona de manera incorrecta.

Fruto directo de estas investigaciones fue el desarrollo del fármaco Velcade®[2] (bortezomib), aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) en el año 2003 para el tratamiento del mieloma múltiple, un tipo de cáncer sanguíneo [ver información complementaria al final del texto].

 

Bortezomib es un inhibidor de la subunidad 26S[3] del complejo proteosómico. La acumulación de proteínas que, en condiciones normales, deberían ser desguazadas conduce a la apoptosis de las células tumorales.

El sistema proteosómico, del que forma parte la ubiquitina, es fundamental para el turnover proteico del que dependen funciones tan trascendentes como el ciclo celular, la transcripción, señalización celular y respuesta inmune.

Los «inhibidores del proteosoma» se sintetizaron inicialmente como herramientas farmacológicas de investigación. Muchas de estas moléculas tienen una estructura de tipo peptídico que mimetiza el substrato proteico al que deben engarzarse, unido por un grupo carboxilo a manera de “cabeza de turco”. Entre estas “cabeza de turco” moleculares se incluye el ácido borónico [R-B (OH)2] (como en el bortezomib) y epoxicetonas (como en el carfilzomib).

Otros productos naturales, «inhibidores del proteosoma», no tienen una base estructural de tipo peptídico. Entre estos se halla salinosporamida-A, un metabolito producido por bacterias del género Salinospora. Durante los estudios de investigación básica se observó que estas sustancias inducían apoptosis en líneas de células leucémicas. Esta observación fue el punto de partida que condujo a la utilización de bortezomib como medicamento antineoplásico, en un principio en el «cáncer pulmonar de células no-pequeñas» (cáncer pulmonar de células escamosas), linfoma no-Hodgkin, carcinoma de próstata refractario al tratamiento anti-androgénico, y mieloma múltiple.  De todas, la única indicación que ha perdurado es el tratamiento del mieloma múltiple nuevamente diagnosticado o recidivante.

Irwin Allan Rose nació el 6 de julio de 1926 en Brooklyn, un barrio neoyorquino con importante comunidad judía. De niño asistió a la escuela hebrea.

Según cuenta en su autobiografía publicada en página de entrega de los Premios Nobel, cuando tenía 13 años la familia hubo de separarse debido a la insania del clima neoyorquino para su hermano, afectado de fiebre reumática. Mientras el padre permaneció al frente del negocio familiar (tienda de baldosas), la madre y sus dos hijos se fueron a vivir a Spokane, Estado de Washington, con la hermana de su madre (tía de Irwin). Su formación académica continuó en una escuela pública.

Tras concluir la High School asistió al Washington State College. Debió interrumpir sus estudios por sus servicios  navales en la Segunda Guerra Mundial. A su regreso obtuvo su licenciatura en la Universidad de Chicago, Ilinois en el año 1948, doctorándose en dicha universidad en el año 1952.

Formó parte del claustro docente de la Yale School of Medicine (Departamento de Bioquímica) ente los años 1954 y 1963. Se trasladó a continuación al Fox Chase Institute for Cancer Center, donde llevaría a cabo los trabajos determinantes sobre los sistemas celulares de degradación proteica.

Irwin Allan Rose fue miembro del National Academy of Sciences.

INFORMACIÓN BÁSICA SOBRE EL MIELOMA MÚLTIPLE

 

Mieloma múltiple, también denominado mieloma de células plasmáticas, es el tercer cáncer hematológico más frecuente, después de los linfomas y las leucemias.

Desde el año 1975 la incidencia del mieloma múltiple ha aumentado anualmente alrededor de un 1%. Su mortalidad alcanzó un máximo a mediados de la década de 1990, disminuyendo desde entonces, probablemente por el éxito de los tratamientos disponibles.

La prevalencia del mieloma múltiple es mayor en hombres que en mujeres, así como en personas de raza negra en relación a los de origen caucasiano.

En el mieloma múltiple las células plasmáticas derivadas de las células madre de la médula ósea forman tumores en muchos huesos corporales. Como todas las células y elementos formes de la sangre derivan de células inmaduras de la médula ósea, el desarrollo tumoral óseo da lugar a una disminución de la producción de estas diversas estirpes celulares (hematíes, leucocitos y plaquetas). Además la propia estructura ósea se debilita.

Las personas con mieloma múltiple pueden manifestar alguno, o varios, de los siguientes síntomas inespecíficos:

1)    Dolor óseo, especialmente de espalda o costillas.

2)    Fragilidad ósea.

3)    Fiebre de origen desconocido o infecciones frecuentes.

4)    Hematomas frecuentes y no justificados.

5)    Alteraciones de la función respiratoria.

6)    Debilidad de brazos y piernas.

7)    Cansancio extremo.

Una de las consecuencias del mieloma múltiple es la hipercalcemia que puede afectar gravemente al riñón, nervios, corazón, músculos y tracto digestivo. Los cuadros clínicos de hipercalcemia son graves y han de corregirse con urgencia. La sintomatología que causan incluye: anorexia (pérdida de apetito, náusea y vómito, sed, micción frecuente, estreñimiento, cansancio extremo, inquietud, confusión y alteración del pensamiento.

Durante la progresión del mieloma múltiple se pueden producir depósitos de proteína amiloide (amiloidosis) en diversos órganos que contribuye al fracaso de su funcionamiento.

[1] La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que progresa lentamente en la mayoría de los pacientes. Cuando se han perdido entre el 60 y el 80% de las neuronas dopaminérgicas comienzan a manifestarse una serie de alteraciones motoras. La enfermedad es progresiva, y la medicación es relativamente eficaz enlenteciendo el cuadro neurodegenerativo.

[2] La FDA aprobó inicialmente Velcade® en 2003, ampliando sus indicaciones en 2005 y 2008, siempre para pacientes con mieloma múltiple. En la Unión Europea fue autorizado el 26 de abril de 2004.

[3] S, de Svedberg, determina el coeficiente de sedimentación. [1 S equivale a 10-13 segundos de un proceso normalizado de centrifugación. [S, en honor de Theodor Svedberg, investigador sueco galardonado con el Premio Nobel de Química en el año 1926 por sus trabajos sobre los sistemas coloidales, una de cuyas consecuencias fue el desarrollo de la tecnología de centrifugación.

Zaragoza a 7 de junio de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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Lopeztricas Jose-Manuel,
7 jun. 2015 4:23
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