Administración de corticosteroides por inhalación

publicado a la‎(s)‎ 26 feb. 2015 2:02 por Lopeztricas Jose-Manuel

CORTICOSTEROIDES EN INHALACIÓN

Seis años después del comienzo de las formulaciones tópicas de corticosteroides (1952), Merck solicitó la patente para una formulación en inhalación de beclometasona (1958). Aun cuando logró la concesión de la patente en 1962[1] el preparado no llegó a comercializarse.

A comienzos de la década de 1970, Glaxo[2] introdujo beclametasona dipropionato en aerosol para el tratamiento del asma. Representó un avance trascendente desde la comercialización de prednisolona oral. La administración en aerosol hacía posible que los efectos del corticosteroide quedasen constreñidos en gran medida al aparato respiratorio[3] con muy limitados efectos sistémicos.

Tras la beclametasona dipropionato, se han desarrollado galénicas en inhalación para la administración en aerosol de otros corticosteroides, tales como budesónida[4], fluticasona propionato[5], ciclesónida y mometasona. La principal ventaja de los nuevos inhaladores con corticosteroides es la reducción de la biodisponibilidad sistémica. Además, los nuevos dispositivos han mejorado la técnica de uso por el paciente reduciendo los riesgos de una manipulación incorrecta con la consiguiente variación de la dosis administrada.

A las dosis a las que se formulan, todos los corticosteroides inhalados se pueden considerar bioequivalentes. Cuando se prescriben para la profilaxis de las crisis asmáticas, el tiempo de espera hasta que los efectos beneficiosos resulten evidentes oscila entre 3 y 7 días.

El ajuste de la dosis de corticosteroide suele ser escalonado: iniciar con 200mcg diarios, incrementando progresivamente hasta 800mcg a 1.000mcg diarios (niños); y hasta 1.600mcg a 2.000mcg diarios (adultos).

Hace años la posología recomendada era cada 6 u 8 horas (q.i.d.[6]/t.i.d.[7]). Hoy día se considera que la administración cada 12 horas (b.i.d.[8]) muestra idéntica eficacia pero es más cómoda para el paciente, consiguiendo una mayor adherencia al tratamiento.

Al objeto de mejorar la biodisponibilidad del corticosteroide en el tejido pulmonar se recomienda asociarlo con un broncodilatador adrenérgico β2.

Tras la inhalación del preparado corticosteroide, es preciso enjuagar bien la boca para reducir el riesgo de candidiasis oral y/o faríngea, y afonía (inflamación de las cuerdas vocales).

Los efectos sistémicos de los corticosteroides más recientes son significativamente menores en relación a la beclametasona, el primer corticosteroide formulado en aerosol.

Es fundamental administrar la dosis más baja posible a los niños que requieren tratamiento crónico con corticosteroides, en razón de que las acciones sistémicas de estos medicamentos pueden causar retraso del crecimiento.

GLUCOCORTICOIDES EN INHALACIÓN (MARZO 2015)

 

ASMA

EPOC[9]

Corticosteroide

Tratamiento de base

Crisis[10]

Beclometasona dipropionato

 

 

Budesónida

 

Ciclesónida

 

 

Fluticasona propionato

Mometasona fumarato

 

 


Las dos indicaciones de estos preparados son:

1ª.- Tratamiento del asma crónico[11]

2ª.- Tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)




Bronquio normal (izquierda) versus bronquio con luz reducida (crisis asmática) (derecha)











Radiografía de un paciente con EPOC (bronquiectasias[12] basales y dilatación de la tráquea)







1)     Beclometasona

a)      50mcg/pulsación x 200 dosis

b)     250mcg/pulsación x 200 dosis

2)     Budesónida

a)      250mcg/ml ampollas para inhalación 2ml

b)     5000mcg/ml ampollas para inhalación 2ml

c)      50mcg/pulverización aerosol x 200 dosis

d)     200mcg/pulsación (x 120 dosis) (x 200 dosis)

e)      100mcg/dosis polvo para inhalación

f)       200mcg/dosis polvo para inhalación

g)      400mcg/dosis polvo para inhalación

h)     200mcg cápsulas para inhalación

i)       400mcg cápsulas para inhalación

3)     Ciclesónida

a)      160mcg/pulsación aerosol

4)     Fluticasona propionato

a)      50mcg/pulsación aerosol

b)     250mcg/pulsación aerosol

c)      100mcg/alveolo para inhalación

d)     500mcg/alveolo para inhalación

5)     Mometasona

a)      200mcg/dosis en polvo para inhalación

b)     400mcg/dosis en polvo para inhalación

CORTICOSTEROIDES ASOCIADOS CON BETA2 ADRENÉRGICOS EN FORMULACIONES PARA INHALACIÓN

Se han desarrollado las siguientes asociaciones entre corticosteroides y β2-adrenérgicos:

1º/  Beclometasona + formoterol (100mcg + 6mcg/dosis[13])

2º/  Beclometasona + salbutamol (100mcg + 50mcg/pulsación)

3º/  Budesónida fumarato + formoterol (4,5mcg + 80mcg) (4,5mcg + 160mcg) (4,5mcg +320mcg) / dosis[14]

4º/  Fluticasona propionato + salmeterol (50mcg + 25mcg) (100mcg + 25mcg) (100mcg + 25mcg) (125mcg + 25mcg) (250mcg + 25mcg) (500mcg + 25mcg) / pulsación o alveolos con polvo para inhalación

Los corticosteroides (glucocorticoides) también entran en la composición de preparados para la rinitis[15].

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS CORTICOSTEROIDES ADMINISTRADOS POR INHALACIÓN

No existe un modelo coherente del complejo mecanismo de acción de los corticosteroides, debido a que interfieren con múltiples procesos bioquímicos. Aun cuando suponga una simplificación, distinguimos dos efectos de los corticosteroides:

*      Efectos genómicos: la molécula de corticosteroide activa la expresión de genes que codifican la síntesis de citoquinas que frenan la respuesta inflamatoria. Véase más adelante.

*      Efectos no genómicos: consecuencia de la interacción del corticosteroide con receptores de membrana. La primera consecuencia es la síntesis de AMPC, un mediador intracelular cuyo trasunto es la apertura de canales iónicos en la membrana celular, facilitándose la entrada de los cationes K+ y Ca2+.

Los corticosteroides (glucocorticoides[16]) se unen a receptores de membrana, formando complejos que se desplazan hasta el núcleo celular, donde modifican la expresión de genes específicos (genes de respuesta a los corticosteroides). Se produce la transcripción génica hasta proteínas tales como lipocortina[17] (inhibidor de la PLA2a[18]), con la consiguiente inhibición de la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y PAF[19].

Los corticosteroides también inhiben la producción de otros mediadores, incluyendo moléculas derivadas de aminoácidos, moléculas de adhesión (involucradas en la respuesta inmunitaria) y enzimas (vg colagenasa[20]).

EFECTOS ADVERSOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE CORTICOSTEROIDES POR INHALACIÓN

Los efectos adversos derivados de la administración de corticosteroides por inhalación son leves y generalmente auto limitados a las áreas corporales colindantes a la ruta de penetración del medicamento. Citaré los más significativos:

1º/Otorrinolaringológicos: irritación nasal que puede dar lugar a epistaxis, candidiasis nasal o faríngea, ulceración de la mucosa, disgeusia y alteración del sentido del olfato.

2º/Oftalmológicos: potencial aumento de la presión intraocular con riesgo de glaucoma (sobre todo en personas predispuestas). Riesgo de desarrollar o acelerar el surgimiento de cataratas.

3º/Respiratorias: faringitis e hipertrofia de las cuerdas vocales (ronquera)

4º/Efectos sistémicos: solo se manifiestan tras la administración de dosis elevadas administradas durante periodos muy prolongados.

La Agencia estadounidense de Alimentos y Fármacos (FDA, acrónimo de Food and Drug Administration) considera que la administración de corticosteroides en inhalación tiene categoría C[21] en mujeres embarazadas.

Su empleo se estima seguro y adecuado por madres en periodo de lactancia.

[1] Br. Pat. 1962: 912378

[2] Glaxo, hoy día GlaxoSmithKline Pharma.

[3] Brown H.M., Storey G., George W.H. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma. Br. Med. J., 1972; 1: 585-90.

[4] Thalén A., Brattsand L., Synthesis and anti-inflammatory properties of budesonide, a new non-halogenated glucocorticoid with high local activity. Azneim-Forscrh, 1979; 29: 1687-90.

[5] Phillips G.H. Structure-activity relationships of topically active steroids: the selection of fluticasone propionate. Respir. Med., 1990; 84 (Suppl. A): 19-23.

[6] q.i.d.: quartaquaque in die (cada 6 horas)

[7] t.i.d.: ter in die (cada 8 horas)

[8] b.i.d.: bis in die (cada 12 horas)

[9] EPOC, acrónimo de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

[10] Como “medicación de rescate”

[11] La administración de corticosteroides por inhalación permite evitar, o reducir la dosis, de la corticoterapia per os.

[12] Bronquiectasia: dilatación de bronquios y bronquiolos con acumulación de mucosidades, con mayor riesgo de infecciones. La sintomatología es tos crónica, esputo amarillento (flemas).

[13] Dosis: pulsación del aerosol o polvo para inhalación

[14] Polvo para inhalación

[15] Rinitis: inflamación de la mucosa nasal. Según el factor desencadenante recibe diversas denominaciones: rinitis aguda (por infección vírica), rinitis alérgica (“fiebre del heno”), rinitis atrófica (engrosamiento y fragilidad de la mucosa nasal), y rinitis vasomotora (perenne).

[16] Las acciones generales de los corticosteroides se disciernen en mineralocorticoides y glucocorticoides. La mayoría de los corticoides comercializados se pueden considerar de hecho glucocorticoides, con acción mineralocorticoide residual. Consultar textos clásicos de Farmacología para mayor información.

[17] Lipocortina, también denominada anexina. Designación genérica para un conjunto de proteínas citoplasmáticas con afinidad por los cationes Ca2+ y los fosfolípidos de membrana. Por ejemplo la isoforma lipocortina-1 se intercala entre la fosfolipasa A2a (PLA2a) y su sustrato, bloqueando la síntesis de ácido araquidónico, precursor de las prostaglandinas y leucotrienos.

[18] PLA2a: PhosphoLipase A2a

[19] PAF: Platelet Activating Factor

[20] Colagenasa: endopeptidasa-zinc

[21] Categoría C de uso de medicamentos durante la gestación: los estudios en animales de experimentación han dejado constancia de efectos dañinos sobre el feto, no habiéndose realizado, por razones obvias, estudios controlados en mujeres embarazadas. No obstante, al no haber constancia de efectos teratógenos, se considera justificado su uso en embarazadas a pesar de sus riesgos potenciales.

Zaragoza, a 26 de febrero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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