El desarrollo del primer antipsicótico (Clorpromacina) estuvo vinculado a la investigación sobre antihistamínicos. También sucedió así en la síntesis del primer antidepresivo, Imipramina.

En los años postreros de la década de 1940, W. Schindler y H. Häefliger, a la sazón en los Laboratorios J. R. Geigy,  sintetizaron derivados aminoalquílicos del iminodibencilo (10,11-dihidrodibenzo [b,f] azepina), dentro de un programa de investigación de antihistamínicos más potentes y sedantes para ser usados durante los procedimientos quirúrgicos.

Johann Rudolph Geigy y su familia

Ronald Kuhn, adscrito también a los Laboratorios J. R. Geigy, y psiquiatra de la Clínica Psiquiátrica del Cantón suizo de Munsterlingen en las orillas del lago Constanza, estudió un compuesto designado como G22150. Esta molécula mostró potenciales efectos terapéuticos, pero resultó ser demasiado tóxica para su ensayo en pacientes. Ronald Kuhn examinó en el año 1956 un análogo menos tóxico del G22150. La nueva sustancia se ensayó en tan solo tres pacientes diagnosticados de depresión endógena (esto es,  de causa desconocida). Este análogo del G22150 se registró con el nombre de Imipramina. En una carta enviada por el Dr. Kuhn a los responsables del laboratorio se hacía mención a la actividad antidepresiva de la Imipramina. La molécula era ineficaz en pacientes agitados, a diferencia de la recientemente sintetizada Clorpromacina, pero se mostraba resolutiva cuando se administraba a pacientes deprimidos no agitados. En el otoño de ese año (1956) se presentaron estos hallazgos en el 2º Congreso Internacional de Psiquiatría que tuvo lugar en Zurich, Confederación Helvética, publicándose los resultados poco después.

Imipramina (formulada como clorhidrato) se introdujo en Clínica, primero en diversos países europeos (1958); y un año más tarde (1959) en Estados Unidos.

Imipramina y Clorpromacina, a pesar de tener acciones radicalmente distintas, comparten la cadena lateral alquilamina, y son moléculas isósteras.

El trascendental hallazgo que representaba poder controlar un cuadro de depresión grave mediante la administración de un fármaco estimuló la investigación de moléculas con similar acción terapéutica. Así, Rhône-Poulenc (en la actualidad Sanofi-Aventis) comercializó Trimipramina; y Smith Kline & French (en la actualidad GlaxoSmithKline) introdujo Clomipramina.

La investigación se dirigió a la modificación de la estructura básica dihidrodibenzo [b,f] azepina.

a)  Una primera sustitución isostérica condujo a derivados dibenzocicloheptadiénicos a comienzos de la década de 1960: Amitriptilina y Nortriptilina (nor, del alemán “nitrógeno sin radical”). La Amitriptilina fue sintetizada por diversos laboratorios. Nortriptilina fue sintetizada por Merck Sharp & Dohme Research Laboratories. Amitriptilina se mostró especialmente eficaz en pacientes deprimidos con agitación y ansiedad. Se solía afirmar, a manera de regla nemotécnica que “Imipramina para la depresión “inhibida”, mientras Amitriptilina para la depresión “agitada”.

a.   La modificación de la estructura dihidrodibenzo [b,f] heptadieno para dar lugar a una estructura dihidrodibenzo [b,f] oxapina, fue el paso previo para la síntesis de Doxepina.

b.   La modificación de la estructura dihidrodibenzo [b,f] heptadieno para obtener una dihidrodibenzo [b,f] tiapina condujo a la síntesis de Dosulepina.

En el año 1958, en el Wander Research Institute, en Basilea, Suiza, se sintetizaron análogos de Imipramina en el cual uno o más heteroátomos remplazaban a átomos de carbono en el anillo central. Así se sintetizaron Amoxapina, antidepresivo similar a Imipramina; y Clozapina, sorprendentemente un antipsicótico, carente de propiedades antidepresivas. Clozapina inauguró el grupo de los que se denominan “antipsicóticos atípicos”. Se consideró “atípico” en razón de que no daba lugar a efectos extrapiramidales (pseudoparkinsonianos), y se consideraba de segunda elección para pacientes que no se controlaban con los antipsicóticos disponibles entonces. Se comercializó en el año 1972 en Suiza y Finlandia. Tres años más tarde (1975), durante un ensayo clínico en Finlandia se observó una incidencia significativa de agranulocitosis (déficit de neutrófilos [células con abundantes gránulos en su citoplasma] debido a hipoplasia de la médula ósea). El medicamento continúa comercializado dada su utilidad en pacientes refractarios a otros tratamientos, como quedó demostrado en un estudio dirigido por John Kane, en Hillside Hospital en Glen Oaks, New York. Sin embargo, debido al riesgo de agranulocitosis,  está sometido a importantes restricciones de prescripción. Se le considera un fármaco de Especial Control Médico.

En una investigación realizada en los laboratorios Eli Lilly (Indianápolis, Indiana, Estados Unidos) se estudiaron diversas moléculas en las que uno de los bencenos se sustituía por un anillo tiofénico. Una de las estructuras se convirtió en un eficaz fármaco antipsicótico, Olanzapina, comercializado en el año 1996. Se promocionó en un principio como una alternativa a la Clozapina, carente de la importante limitación de la agranulocitosis.

La Química Farmacéutica es siempre sorprendente, por sus inesperados resultados. Si la investigación sobre nuevos antihistamínicos condujo al primer antipsicótico, Clorpromacina, la investigación sobre ésta, condujo a un inestimable fármaco antiepiléptico. Así, en el año 1953, Walter Schindler, en los Laboratorios J. R. Geigy, en Basilea, modificando la estructura de la Clorpromacina sintetizó Carbamacepina el cual, tras un primer estudio clínico llevado a cabo en el año 1963, se comercializó como antiepiléptico para el control de las crisis parciales y tónico-clónicas.

1)    Kuhn R. The Imipramina Story, in Discoveries in Biological Psychiatry, ed. F. J. Ayd and B. Blackwell, Philadephia: Lippincott; 1970, p. 205.

2)    Schindler W., Häefliger F. Helv. Chim. Acta, 1954; 37: 472.

3)    Kuhn R. [The treatment of depressive states with an iminodibenzyl derivative (G22355)]. Schweitz. Med. Wochenschr., 1957; 87: 1145-40.

4)    Jacob R. M., Messer M. N. Préparation de la (diméthylamino-3’-méthyl-2’-propyl)-5-dihydro-10.11-dibenz-[b, f]-azépin racémique et de ses isoméres optiques. C. R. Acad. Sci., 1961; 252: 2117-8.

5)    Schmutz J., Eichenberger E. Clozapine, in Chronicles of Durg Discovery, vol I, ed J. S. Bindra, D. Lednicer, New York: Wiley; 1982, p. 39-59.

6)    Amsler H. A., Teerenhovi L., Barth K., et al. Agranulocitosis in patients treated with Clozapine. A study of the Finnish epidemic. Acta Psychiat. Scand. 1977; 45: 241-8.

7)    Moore N. A., Tye N. C., Axton M. S., Risius F. C. The behavioral pharmacology of Olanzapine, a novel “atypical” antipsychotic agent. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992; 262: 545-51.

Zaragoza, 27 de agosto de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria