Azatioprina en la enfermedad intestinal inflamatoria. Experiencia de tres décadas.

publicado a la‎(s)‎ 10 jun. 2016 11:54 por Lopeztricas Jose-Manuel

Azatioprina y enfermedad intestinal inflamatoria. Experiencia de tres décadas.

AZATIOPRINA Y ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA

EXPERIENCIA DE TRES DÉCADAS


Azatioprina se prescribe ampliamente para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, ambas patologías encuadradas bajo la denominación genérica de «enfermedades intestinales inflamatorias».

La purina (representada en sus distintos tautómeros[1]) es un heterociclo formado por la fusión de una pirimidina y un imidazol. Comparte las propiedades químicas de ambas estructuras: experimenta reaccionesnucleofílicas en su estructura de imidazólica, y reacciones electrofílicas en su estructura pirimidínica.

Azatioprina es un análogo de la purina que inhibe de modo competitivo la biosíntesis de los nucleótidos de purina.

Siguiendo su administración oral, Azatioprina se absorbe rápidamente, metabolizándose por completo hasta 6-mercaptopurina en procesos catalizados por compuestos con grupos tiol[2], tales como glutatión. Con posterioridad, la 6-mercaptopurina puede seguir dos rutas metabólicas:

*    6-mercaptopurina ® ácido tioúrico [enzima: xantina-oxidasa].

*    6-mercaptopurina ® 6-metilmercaptopurina [enzima:tiopurinmetiltransferasa].


Bajas concentraciones de la enzima tiopurinmetiltransferasa conducen a leucopenia. Esta circunstancia es disuasoria para muchos prescriptores tanto en cuanto a la dosis como a la duración de los tratamientos.

Azatioprina se comercializa en España (junio 2016) con el nombre registrado de Imurel® en dos formulaciones galénicas:

*    Vial conteniendo 50mg de polvo liofilizado de Azatioprina. (Únicamente: IV Bolus o perfusión IV).

*    Comprimidos recubiertos de 50mg de Azatioprina.

La pauta recomendada en el control sintomático de la «enfermedad intestinal inflamatoria» es: 2 ↔ 3 (mg/Kg, día), ajustando la dosis de mantenimiento de manera individualizada. La respuesta clínica no es evidente hasta transcurridos 3 o 4 meses de iniciado el tratamiento.

Hay quien clasifica los efectos adversos de la Azatioprina en:

*    Efectos adversos “alérgicos” (no relacionados con la dosis usada): pancreatitis, fiebre, urticaria, diarrea y hepatitis.

*    Efectos adversos “no-alérgicos” (relacionados con la dosis administrada): leucopenia (principalmente neutropenia); así como náuseas y vómitos. El riesgo de leucopenia está determinado por la expresión del gen que codifica la síntesis de la enzima «6-tiopurinmetiltransferasa» (TPMT). Los alelos[3] más comunes asociados con baja o nula actividad de la enzima «6-tiopurinmetiltransferasa» (abreviadamente TPMT) se designan como TPMT*2, TPMT*3 y TPMT*3C. Existe una relación inversa entre la actividad de la enzima y la concentración del nucleótido 6-tioguanina en el interior de los eritrocitos. [Los eritrocitos apenas tienen actividad enzimática xantina-oxidasa, por lo que no pueden metabolizar 6-mercaptopurina por esta ruta enzimática]. Esta es la causa por la que se desarrolla mielotoxicidad.

Azatioprina es un fármaco inmunosupresor. Actúa como antagonista del metabolismo de las purinas, inhibiendo la síntesis de ARN (ácido ribonucleico) y ADN (ácido desoxi-ribonucléico). Azatioprina es un sosia de las purinas, incorporándose como tal en las cadenas de ácidos nucleicos en formación. Esto da lugar a la disrupción de los ácidos nucleicos; e incluso a la síntesis de proteínas defectuosas.

Un estudio retrospectivo revisa las historias clínicas de todos los pacientes que recibieron Azatioprina como parte del tratamiento de la «enfermedad intestinal inflamatoria» entre los años 1968 y 1999 en elJohn Radcliffe Hospital. Se excluyeron todos los pacientes que tomaronAzatioprina para otras indicaciones (inmunosupresor en trasplantes, artritis reumatoide, Síndrome de Cogan[4]escleritis[5], uveítis[6],polimialgias reumáticas, fibrosis retriperitoneal, artritis psoriásica,sarcoidosis[7] y diversas dermopatías autoinmunes).

Se revisaron 2.205 pacientes, seleccionándose 625 para el análisis retrospectivo. De éstos, 272 fueron diagnosticados de enfermedad deCrohn y 346 de colitis ulcerosa; los 4 restantes tuvieron un diagnóstico más complejo, algunos de cuyos signos y síntomas clínicos eran concordantes con enfermedad de Crohn. La duración promedio del tratamiento con Azatioprina fue de 762 días.

Interrupciones de tratamiento.-

Prácticamente todas las interrupciones de tratamiento fueron motivadas por efectos adversos. Los más comunes fueron náuseas y vómitos. También se notificaron alteraciones de diversas enzimas (fosfatasa-alcalinaγ-glutamil-transferasa, y transaminasas). Muy raramente: elevación de la amilasa, aparición de verrugas generalizadas, vértigo y sofocos.

Un efecto adverso, y potencialmente grave, derivado del tratamiento conAzatioprina es la leucopenia, extensión del propio mecanismo de acción inmunosupresor del medicamento. La dosis de Azatioprina a la que solía manifestarse la leucopenia era 1,77mg/Kg. En unos pocos pacientes se produjo sepsis debida a neutropenia.

Otras causas para la interrupción del tratamiento con Azatioprina fueron: insuficiente respuesta clínica, cambio de opción terapéutica hacia la cirugía, y deseo de procrear. [Azatioprina, al igual que cualquier fármaco inmunosupresor es potencialmente teratógeno].

El estudio retrospectivo confirmó la utilidad del tratamiento conAzatioprina en la «enfermedad intestinal inflamatoria», una denominación genérica que engloba diversas entidades nosológicas, de las que la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son las más usuales y mejor definidas.

Durante las tres décadas del estudio retrospectivo no se produjo ningún fallecimiento. El único caso descrito de sepsis neutropénica fue achacable a otro fármaco (Sulfasalazina), no tanto a la Azatioprina.

La incidencia de leucopenia confirmó las estimaciones ya publicadas en otros estudios, estimada entre el 2% y el 3,8%.

La náusea y vómito (los efectos adversos más comunes) no parecen depender de la dosis administrada; y la disminución de la dosis solo fue eficaz en una minoría de pacientes.

Meta-análisis de Azatioprina en la enfermedad de Crohn dio una odds-ratio[8] de 3,1 (remisión de la sintomatología); y una odds-ratio de 2,3 (mantenimiento de la mejoría).

El recuento inicial (antes de instaurar tratamiento) de leucocitos y neutrófilos es un factor predictor de la respuesta inicial a la Azatioprina y el mantenimiento de la mejoría a lo largo del tiempo. En cambio, no lo es el recuento linfocitario.

Azatioprina parece ser más eficaz en las fases iniciales de la colitis ulcerosa que en la enfermedad de Crohn. Sin embargo, no se observan diferencias en el tratamiento de mantenimiento de ambas condiciones.

La experiencia clínica con Azatioprina establece su eficacia durante al menos cinco años consecutivos. No existen razones objetivas para interrumpir el tratamiento a los 3 o 4 años, como a veces se cita en algunas guías clínicas.

Muchos pacientes con «enfermedad intestinal inflamatoria» precisan tratamiento quirúrgico por la obstrucción intestinal derivada de la fibrosis.

Existe controversia por lo que respecta a la duración de los tratamientos. Mientras algunos clínicos no pautan tandas de Azatioprina superiores a dos años, otros mantienen los tratamientos durante más de 4 años. A la luz de los estudios y de la experiencia clínica, los tratamientos de larga duración (3 o 4 años) son los más adecuados. Se debe valorar queAzatioprina ha mostrado en estudios de más de 5 años de duración, mínimos efectos adversos (incluida la neutropenia) sin pérdida de eficacia clínica.

[1] Los tautómeros 1 y 3 tienen escasa significancia en la estructura de la purina. Lostautómeros 7 y 9 son los más importantes, hallándose en aproximadamente idéntica proporción.

[2] También denominado “mercapto” o “sulfhidrilo” (-SH).

[3] Alelo: cada una de las dos copias de un gen.

[4] Síndrome de Cogan: enfermedad autoimmune designada a veces como queratitis intersticial no-sifilítica. Se trata de una afección ocular inflamatoria con uveítis, escleritisepiescleritis, fotofobia, excesiva secreción lacrimal y déficits audio-vestibulares (pérdida de audición y vértigo).

[5] Escleritis: inflamación de la esclerótica (“el blanco del ojo”).

[6] Uveítis: inflamación de cualquier parte del tracto uveal. Si se inflaman el iris y el cuerpo ciliar, se refiere como «uveítis anterior»; si es coroides la zona inflamada se designa «uveítis posterior». La uveítis no tratada con antiinflamatorios locales y sistémicos, puede desembocar en ceguera.

[7] Sarcoidosis: enfermedad de origen desconocido que cursa con inflamación de los nódulos linfáticos  de muchos órganos (tejido nervioso, pulmón, bazo, hígado, glándulas salivares, piel y ojos. Estos signos clínicos remedan a un proceso tuberculoso, pero no tienen nada que ver. El proceso se resuelve sin secuelas en 2 de cada 3 pacientes.

[8] Odd ratio: parámetro estadístico muy utilizado en los estudios retrospectivos cuando se hallan involucrados datos no emparejados.  La odds ratio se puede considerar como el «riesgo aproximado»; y se usa cuando el cálculo del «riesgo relativo» no es factible.  El cálculo de las odds ratio involucra una variable dependiente binaria cuando son posibles dos resultados (éxito vs fracaso; verdadero vs falso). Ejemplo: considerar un suceso con una probabilidad de éxito del 75% (p=0,75)  y un 25% de fracaso (q=1─p) (q=0,25). La odds ratio de que el resultado sea favorable será de “p/q” (en este ejemplo 3,00); y la odds ratio de que el resultado sea fracaso será de “q/p”, en este caso 0,33.

Zaragoza, junio 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Comments