Bismuto en ciencia farmacéutica

publicado a la‎(s)‎ 6 feb. 2017 11:41 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 6 feb. 2017 11:54 ]

EL BISMUTO EN CIENCIA FARMACÉUTICA

Hasta el siglo XVII el bismuto se confundía con otros minerales, tales como antimonio, plomo y, especialmente estaño. Un noble francés, Claude Geoffrey «el Joven», demostró que el bismuto era una sustancia única. Enseguida se comenzaron a vender preparaciones farmacéuticas con bismuto, de calidad y fiabilidad muy dudosa.

Louis Odier (1748-1817), un médico ginebrino, comenzó la elaboración y dispensación de subnitrato de bismuto [4Bi (NO3) (OH)2. BiO (OH)]. Prescribía esta sal como antiácido porque se creía que la sal no se absorbía, y aliviaba la irritación de las mucosas. Al subnitrato de bismuto le siguieron otras sales: subcarbonato de bismuto se introdujo en 1857; y el subsalicilato de bismuto en la primera década del siglo XX.


Esta última se descompone en el estómago formándose ácido salicílico, y varias sales insolubles de bismuto que forman una capa protectora de la mucosa gástrica. De ahí su eficacia anti-ulcerosa, a pesar del efecto ulcerogénico del otro componente de la disociación de la sal, ácido salicílico.



La historia del subsalicilato de bismuto es la historia del Pepto-Bismol®. A comienzos del siglo XX 4 de cada 10 niños morían antes de cumplir los 4 años víctimas de una enfermedad denominada «Cólera Infantum», que cursaba con profusas diarreas y trastornos estomacales. Todos los intentos por atajar esta enfermedad se habían mostrado fútiles.

Habiendo tenido conocimiento del uso en Europa de subsalicilato de bismuto en el tratamiento de diversas alteraciones gastrointestinales, un médico de New York formuló un preparado extemporáneo que denominó «Mixture Cholera Infantum», que contenía subsalicilato de bismuto, sales de cinc (como astringente), salol (fenil-salicilato) [como antiséptico], extractos oleosos de gaulteria (como saborizante), y un tinte rojo que otorgaba a la preparación un color rosa, a fin de hacerlo más aceptable por los niños. Este preparado se usó con bastante éxito en el tratamiento del «Cólera Infantum».

Las ventas de «Mixture Cholera Infantum» aumentaron a tal punto que la fabricación no podía realizarse manualmente. El fabricante Norwich Pharmacal Company (asentada en NorwichNew York) lo preparaba industrialmente, envasándolo en frascos de 20 galones, que eran vendidos directamente por los médicos. Si bien al principio comercializó el preparado con el nombre de Bismosal®, el fabricante se vio impelido a cambiar su nombre por Pepto-Bismol® porque el nombre de Bismosal® ya estaba registrado.

Muy pronto los médicos se dieron cuenta que este preparado era efectivo frente a un grupo de patologías denominadas de manera genérica e inespecífica «patologías  veraniegas», bajo el que se encuadraban diversos procesos clínicos gastrointestinales, tales como diarreas de diverso origen, espasmos (calambres) estomacales y vómitos.

Subsalicilato de bismuto es una sal insoluble de bismuto trivalente (Bi3+). Cada molécula de subsalicilato de bismuto contiene 58% de bismuto  42% de ácido salicílico. Tras su toma per ossubsalicilato de bismuto se hidroliza casi por completo en el antro gástrico, para formar oxicloruro de bismuto y ácido salicílico. Tras la ingestión de 30ml de Pepto-Bismol®, conteniendo 525mg de subsalicilato de bismuto, tanto la sal sin disociar como bismuto se asocian con firmeza a la pared mucosa del estómago, durante no menos de 6 horas (estudios experimentales en perros).

Si bien la disociación del subsalicilato de bismuto tiene lugar en el estómago, la absorción del ácido salicílico se lleva a cabo mayoritariamente en el duodeno, alcanzándose las concentraciones máximas al cabo de entre 1 y 2 horas de la administración de subsalicilato de bismuto. La cantidad de subsalicilato de bismutosin disociar  que llega al duodeno depende de la velocidad de vaciamiento gástrico.

El subsalicilato de bismuto que alcanza íntegro el duodeno reacciona con otros aniones (bicarbonato y fosfato) para formar subcarbonato de bismuto y varios fosfatos de bismuto. Todas estas sales son insolubles por lo que su absorción intestinal es residual.

Una vez en el colon, el subsalicilato de bismuto y otras sales de bismuto reaccionan a su vez con el sulfuro de hidrógeno producido por bacterias anaerobias para formar sulfuro de bismuto (Bi2S3), otra sal insoluble, responsable del oscurecimiento de las heces que se observa durante los tratamientos con subsalicilato de bismuto, sin trascendencia clínica, ni interfiere con las determinaciones de sangre oculta en heces. A veces también se observa un oscurecimiento de la lengua durante los tratamientos.

Entre los años 1973 y 1980 se produjeron aproximadamente 1.000 notificaciones de neurotoxicidad en Francia, 40 en Australia y 26 en Bélgica, Suiza y España, que se relacionaron con los tratamientos con sales de bismuto. En muchos de los casos los pacientes habían ingerido dosis elevadas (entre 700mg y 2g diarios) de subnitrato de bismuto o subgalato de bismuto (3, 4, 5 -trihidroxibenzoato de bismuto) durante periodos prolongados. Estas sales se administraban para afecciones gastrointestinales banales (vómitos y diarreas), así como para contrarrestar el olor en pacientes ostomizados. Un estudio epidemiológico realizado en Francia no consiguió hallar una relación entre los cuadros de neurotoxicidad y la cantidad de bismuto ingerido o la duración de los tratamientos. El único caso confirmado de neurotoxicidad por bismuto se notificó en un paciente australiano de 60 años que ingería 4,2g diarios de subsalicilato de bismuto, el doble de la dosis máxima recomendada. Los casos de neurotoxicidad  eran tan esporádicos y la información tan inconsistente que resultaba difícil establecer una relación causal indubitada, sobre todo si se considera que, solo de Pepto-Bismol® se habían usado en todo el mundo más de 10 billones de dosis.

Se realizaron estudios epidemiológicos en animales para intentar establecer una relación entre tratamientos con sales de bismuto y neurotoxicidad.  Los animales que experimentaban toxicidad neurológica manifestaban un cuadro de hidrocefalia,  asociado a veces con mioclonias (espasmos musculares), ataxia (incoordinación), temblor y convulsiones. Hillemand et al. (Traitment bismuthique et bismuthemie. Semaine de l’Hôpital de Paris 1977; 53: 1663-9), recopilaron toda la información disponible, a veces contradictoria, sugiriendo una guía de prescripción del bismuto en función de los niveles hemáticos del metal: si los niveles de bismuto en sangre >100ng/g, el tratamiento ha de interrumpirse; si los niveles se hallan en el rango 50 a 100 (ng/g), el tratamiento puede mantenerse, pero monitorizando al paciente ante el riesgo de neurotoxicidad; si los niveles de bismuto en sangre <50ng/g, no se considera necesaria la monitorización del paciente. [1ng = 10-9g)].


Dicitrato bismutato tripotásico (Gastrodenol®) es una mezcla coloidal, soluble en agua pero que precipita a pH ≤ 5, obteniéndose óxido de bismuto y citrato de bismuto. Cuando dicitrato bismutato tripotásico se administra por vía oral, precipita en el estómago asociado a una glucoproteína generándose una capa que protege la mucosa gástrica del ataque por ácidos y por pepsina. A partir del año 1982 (cuando se comercializó la Ranitidina, un anti-H2) se introdujo una Ranitidina-bismuto-citrato, pero su éxito fue muy limitado.

 


Durante el siglo XVIII las sales de bismuto fueron estudiadas para el tratamiento de la sífilis (ver microfotografía de Treponema pallidum, germen etiológico de la sífilis) y la gonorrea (Neisseria gonorrheae). Tras la observación de que el bismuto mostraba actividad frente a Spirochaeta gallinarum en pollos, Constantin Levaditi Robert Sazerac, a la sazón en el Instituto Pasteur de París, iniciaron la terapia con bismuto para el tratamiento de la sífilis en la década de 1920. Representaba una mejora frente a los compuestos con arsénico usados hasta entonces. El mejor de los preparados fue etilcanforato de bismuto, una preparación oleosa. Durante algunos años etilcanforato de bismutose administró conjuntamente con sales arsenicales contra la sífilis. A partir de  la mitad de la década de 1940, la entonces reciente descubierta Penicilina (redescubierta 20 años después del aislamiento por Alexander Fleming) continúa siendo el tratamiento de elección de la sífilis 70 años más tarde.

Zaragoza, a 6 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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