Representación de la placa motora: unión neuromuscular. Tras la llegada de la onda despolarizadora (potencial de acción), se libera acetilcolina desde las vesículas donde se almacena a la hendidura sináptica (el espacio entre el botón sináptico y la célula muscular). El neurotransmisor acetilcolina activa receptores específicos en la membrana de las células musculares, desencadenándose la contracción muscular.

Los «bloqueantes neuromusculares» son un conjunto de fármacos, obtenidos por síntesis química, que derivan conceptualmente de venenos de plantas selváticas denominadas genéricamente «curare», usados por los indios sudamericanos para impregnar sus flechas y cerbatanas, tanto con fines de caza como guerreros. Como tal fueron amargamente descubiertos por los conquistadores españoles en sus incursiones en lo que hoy es Venezuela y Guayana. Tras muchos avatares (ver «Historia del curare» en la página www.info-farmacia.com) se aisló el principio activo d-tubocurarina.

Partiendo de este hallazgo, se iniciaron varias líneas de investigación farmacéutica dirigidas a la síntesis de compuestos químicos con propiedades curarizantes(«bloqueantes de la transmisión neuromuscular»). Tras los estudios de Harold Randall Griffith en Montreal, Canadá, en 1942, la investigación se vio frenada por la Segunda Guerra Mundial, tanto en Reino Unido como en Estados Unidos.

A pesar de las múltiples dificultades derivadas del conflicto bélico, John Halton, anestesista de Liverpool, Reino Unido, gestionó, a través de un escuadrón de bombarderos norteamericanos, la adquisición de Intocostrin® (un extracto de «curare» preparado en Estados Unidos, por E.R. Squibb & Sons) para su estudio en pacientes. Los ensayos, realizados conjuntamente con Cecil Gray, mostraron excelentes resultados, si bien éstos solo se publicaron en 1946, una vez concluido el conflicto bélico. El protocolo utilizado por John Halton y Cecil Gray se popularizó como «técnica de Liverpool», una tríada que incluye: narcolepsia, analgesia y relajación muscular. Conceptualmente continúa siendo la piedra angular de la praxis anestésica.

Los relajantes musculares («bloqueantes neuromusculares») se clasifican en «despolarizadores» y «no-despolarizadores».

Los «bloqueantes neuromusculares despolarizadores» mimetizan la acción de la acetilcolina (el neurotransmisor fisiológico en la unión neuromuscular). Inicialmente causan contracción muscular (fasciculaciones), seguida de parálisis muscular (el efecto buscado). El fármaco prototipo de este grupo es Suxametonio. Tiene varias ventajas: su inicio de acción es casi inmediato (aproximadamente 1 minuto), los efectos desaparecen muy pronto (apenas 5 minutos) tras interrumpir su perfusión; y, aun cuando sus acciones no se revierten por anticolinesterasas como la Neostigmina, se metaboliza muy rápidamente por las enzimas colinesterasas plasmáticas. Los efectos adversos más importantes incluyen: hiperpirexia maligna, aumento de la presión intraocular, e hiperkalemia con riesgo de parada cardíaca. De hecho se tiene registro de varias muertes tras la infusión de Suxametonio en procedimientos quirúrgicos a niños con distrofias musculares no diagnosticadas.

Estas limitaciones con Suxametonio fueron un acicate para la investigación de moléculas con actividad farmacológica de «bloqueo neuromuscular no-despolarizador». Éstos fármacos (véase más adelante) tienen un inicio de acción más lento (2-3 minutos) – demasiado prolongado en muchas situaciones de urgencia -; sus efectos se pueden revertir con anticolinesterasas como la Neostigmina; y, al no tener acción agonista inicial, no causan fasciculaciones. [La Neostigmina, formulada como sal de bromo, fue introducida en terapéutica en el año 1931 para el tratamiento de la miastenia gravis. Hoy día se usa también para revertir el bloqueo neuromuscular farmacológico desencadenado por los bloqueantes neuromusculares, tanto «despolarizadores» como «no-despolarizadores». La Neostigmina inhibe la actividad enzimática colinesterasa, potenciando y prolongando la acción de la acetilcolina].

Todos los «bloqueantes neuromusculares» (despolarizadores y no-despolarizadores) son químicamente sales con dos átomos de amonio cuaternario espaciados una determinada distancia molecular.

H.R. Ing describió en el año 1936 la actividad curariforme de determinadas moléculas, tales como el yoduro de tetrametilamonio y el yoduro de tetrametilsufonio.

Ing y Barlow establecieron en el año 1946 la premisa de que la actividad tipo «curare» (curariforme) estaba relacionada con la presencia de dos átomos de amonio cuaternario separados una determinada longitud molecular. Al objeto de determinar la separación óptima entre los dos cationes, sintetizaron diversas estructuras químicas con dos amonios cuaternarios separados por cadenas de poli-metileno.

En una investigación independiente sobre la secreción de histamina, W.D.M. Paton y Eleanor J. Zaimis, descubrieron que un derivado octametileno (n=8 en la estructura mostrada) mostraba propiedades curariformes.

De ambas investigaciones se infirió que la longitud óptima entre los dos amonios cuaternarios era decametileno (n=10). Se denominó a este compuesto decametonio; y se utilizó en terapéutica durante un breve período de tiempo. Enseguida se observó que el decametonio, a diferencia de la d-tubocurarina, daba lugar a una contracción inicial seguida por una relajación muscular prolongada y sostenida. Fue, aunque por poco tiempo, el primer «bloqueante neuromuscular despolarizador». Su efecto no se contrarrestaba por la administración de Neostigmina.

SUXAMETONIO

En el año 1951 Burns y Paton adscribieron la acción bloqueante neuromuscular a la despolarización de la unión neuromuscular [Burns B.D., Paton W.D.M. Despolarisation of the motor end plate by decamethonium and acetylcholine. J Physiol 1951; 115: 41-73].

Las moléculas voluminosas (paquicurares) causaban un bloqueo «no-despolarizador»; y los leptocurares (de menor peso molecular) daban lugar a una despolarización inicial seguida del bloqueo neuromuscular. [Los prefijos paqui- y lepto- derivan del griego, significando «grueso» y «delgado»].

Tres grupos de investigación independientes de Italia, Reino Unido y Estados Unidos trabajaron sobre distintas sales de amonio cuaternario. La más simple de todas era Suxametonio, una molécula construida con dos moléculas de acetilcolina enfrentadas. Daniel Bovetpublicó en el año 1949 un trabajo sobre Suxametonio, siendo galardonado por el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1957 por «sus descubrimientos relacionados con compuestos sintéticos que inhiben la acción de ciertas sustancias corporales, en especial sobre el sistema vascular y los músculos esqueléticos».

A finales de la década de 1950 el vademécum de «bloqueantes neuromusculares» estaba formado por d-tubocurarina (de origen natural) y galamina (actualmente excluido de la terapéutica), ambos «no-despolarizadores»; y Suxametonio («despolarizador»).

En España, Suxametonio se comercializa en ampollas de 2ml conteniendo 100mg; y ampollas de 10ml conteniendo 500mg, con el nombre registrado de Anectine®.

PANCURONIO (no incluido en el nomenclátor español actual)

A comienzos de la década de 1960 se aisló de Malouetia bequaertiana un alcaloide con estructura esteroide bis-cuaternario que mostraba efectos curariformes. Este hallazgo desencadenó una carrera científica para hallar moléculas esteroides con acciones de tipo curare.

En el año 1964 Hewett y Savage sintetizaron un aminoesteroidecon dos grupos amonio cuaternario. Fue una hazaña de la síntesis química: partiendo de la estructura del androstano se añadieron dos moléculas de acetilcolina. Se buscaba una estructura con afinidad por la unión neuromuscular. Se obtuvo así la molécula de Pancuronio.

ROCURONIO

El principal avance en el área de los «bloqueantes neuromusculares» se debió a los trabajos de Brownen 1988 sobre los aminoesteroles. Estableció que el inicio de acción está inversamente relacionado con la potencia del fármaco. [Bowman W.C., et al. Structure vs Action Relationships among some Desacetoxy Analogs of Pancuronium and Vecuronium in the anaesthetised cat. Anesthsiology. 1988; 69: 57-62].

Rocuronio es un análogo des-acetoxilado del Vecuronio. A las dosis recomendadas Rocuroniotiene un rápido inicio de acción, solo marginalmente más lento que Suxametonio. Su duración de acción es intermedia, muy dependiente de la función renal y hepática.

Otro análogo de Vecuronio, Rapacuronio se retiró tras haberse notificado varios casos de broncoespasmo.

ATRACURIO BESILATO

En el año 1956 un equipo de investigación dirigido por J. B. Stenlakeidentificaron la petalina en la planta Leontice leontopetalum, familia de las berberidáceas, que crece en zonas semidesérticas en un amplio rango de altitud, desde los 500 a más de 2.000 metros.

La petalina, una sal de amonio cuaternario, experimenta la «eliminación de Hoffmann» (véase apéndice al final del artículo) en condiciones fisiológicas. Partiendo de estas observaciones, un trabajo colaborativo entre la universidad de Strachclyde y los laboratorios Wellcome, dio por resultado la síntesis de Atracurio, una estructura bencilisoquinolínica que se hidroliza en una mezcla de diez isómeros. Uno de ellos (cis-Atracurio) es el principio activo que da lugar al «bloqueo neuromuscular». El cis-Atracurio (representado en la fórmula que acompaña al texto) no da lugar a la liberación de histamina.

El cis-Atracurio tiene un comienzo de acción lento; y su metabolismo es relativamente independiente de las funciones renal y hepática.

CISATRACURIO BESILATO

Besilato de Cisatracurio es uno de los diez isómeros, representando el 15% de la mezcla isomérica. Es en todo semejante al Besilato de Atracurio.

Ambos (Besilato de Atracurio y Besilato de Cisatracurio no dan lugar a la liberación de histamina. Carece de acción parasimpaticolítica ni bloqueo ganglionar.

Los «bloqueantes neuromusculares» son hoy día imprescindibles en los procedimientos anestésicos.

El bloqueante neuromuscular ideal ha de tener un rápido inicio de acción, metabolismo relativamente independiente de la función renal y hepática, rápida eliminación por las enzimas colinesterasas plasmáticas sin acumulación en tejidos, carente de efectos adversos, y con efectos próntamente revertidos por Neostigmina.

TOXINA BOTULÍNICA

Se introdujo en terapéutica a comienzos de la década de 1980, no como «bloqueante neuromuscular». La primera aplicación terapéutica fue la corrección del estrabismo. [Estrabismo o heterotropia es un alineamiento anormal de ambos ojos. Puede ser horizontal o vertical En la heterotropia horizontal puede ser convergente (esotropia); o, menos comúnmente, divergente (exotropia). La heterotropia vertical, puede ser hipertropia (el ojo se desplaza hacia arriba) o hipotropia (el ojo se desplaza hacia abajo). Existe una forma infrecuente (ciclotropia) en que mientras un ojo gira en sentido horario cuanto fija la mirada en un punto, el otro ojo gira en sentido antihorario. En estos casos se puede presentar visión doble, pero generalmente la visión de uno de los ojos es anulada en la corteza cerebral visual].

La toxina botulínica se trata en un informe independiente.

Eliminación de Hoffmann (ver Apéndice en página siguiente)

APÉNDICE: «ELIMINACIÓN DE HOFFMANN»

Zaragoza a 25 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza