CUERPOS CETÓNICOS

ÁCIDOS GRASOS Y PEROXISOMAS

Los peroxisomas son sáculos subcelulares con un contenido elevado de catalasa, una enzima que cataliza la dismutación del peróxido de hidrógeno (H₂O₂). [H₂O₂ ® H₂O + ½ O₂]

La oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga (> 8 átomos de carbono) se inicia en los peroxisomas progresando hastaoctanoil-CoA; a partir de esta longitud de cadena la oxidación (β oxidación) continúa en la matriz mitocondrial.

La fase oxidativa que transcurre en los peroxisomas difiere de la β-oxidación mitocondrial: en los peroxisomas una deshidrogenasa que contiene FAD[1] como grupo prostético transfiere los electrones al O₂ para formar H₂O₂. [En la β-oxidación mitocondrial los electrones se transfieren al FAD que se reduce hasta FADH]. El peróxido de hidrógeno formado se disocia hasta agua y oxígeno, reacción catalizada por la enzima catalasa.

Una extraña enfermedad hereditaria autosómica recesiva, denominada síndrome de Zellweger, mortal a una edad muy temprana[2], alrededor del primer año de vida, se debe a la imposibilidad de que los enzimas difundan al interior de los peroxisomas. Se produce una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga, situación que daña órganos vitales como el hígado, riñón y músculo. La incidencia del síndrome de Zellweger es de 1 por cada 50.000 nacimientos aproximadamente.

El síndrome de Zellweger está relacionado con el gen PEX1 (7q21.2), esto es, se halla en el brazo largo (q) del cromosoma 7, en posición 21.2. La denominación oficial del gen es «Peroxisomal Biogenesis Factor 1».

Los niños afectados por el síndrome de Zellweger sufren de hipotonía, pérdida de visión y audición, y convulsiones. Estos síntomas son trasunto de la leucodistrofia causada por desmielinización.

Otras afectaciones del síndrome de Zellweger son condroplasia punctata (oquedades entre los huesos y en las fontanelas del cráneo).

Existen variantes de esta genopatía menos agresivas con una mayor, aunque limitada, supervivencia.

FORMACIÓN DELOS CUERPOS CETÓNICOS

El acetil-CoA (derivado del metabolismo de los ácidos grasos) reacciona estequiométricamente con oxalacetato(derivado del metabolismo de los carbohidratos) formando ácido cítrico. Así es como estos dos productos del metabolismo se integran en el ciclo de Hans Krebs(«ciclo del ácido cítrico», también denominado «ciclo de los ácidos tricarboxílicos»). [Recuérdese que eloxalacetato se carboxila a partir del piruvato[3]].

La disponibilidad metabólica del oxalacetato puede estar limitada si no existen suficientes carbohidratos disponibles o si éstos no se pueden utilizar de modo adecuado (ejemplo: por ausencia de insulina debido a diabetes tipo 1). Tal vez de este hecho surja el refrán popular “las grasas se queman en la llama de los azúcares” (el acetil-CoA se “quema” en la “llama” deloxalacetato).

En el ayuno, pero también en la diabetes no tratada, eloxalacetato se consume en la gluconeogénesis, no estando disponible para su condensación con acetil-CoA. Bajo estas condiciones, las moléculas de acetil-CoAreaccionan entre formándose acetoacetato y D-β-3-hidroxibutirato. Ambas moléculas se denominan cuerpos cetónicos. Cuando se acumulan en sangre se desarrolla un grave cuadro clínico denominado cetoacidosis, también apocopado como cetosis.

¿Cómo se forma el acetoacetato?

Estequiométricamente:

2 Acetil-CoA + H₂0 ® acetoacetato + 2 CoA + H⁺

Mecanísticamente:

El D-β-3-hidroxibutirato se forma en la matriz de la mitocondria por reducción del acetoacetato, reacción catalizada por una deshidrogenasa específica. La relación de acetoacetato y D-β-3-hidroxibutirato depende de la relación “NAD⁺/NADH”[4] en la mitocondria.

El acetoacetato (obsérvese que se trata de un β-cetoácido) experimenta una descarboxilación espontánea para convertirse en cetona. De ahí que el aliento de las personas con cetoacidosis huela a acetona.

 Acetoacetato y D-β-3-hidroxibutirato se sintetizan principalmente en el hígado, son utilizados por los tejidos periféricos, constituyendo la principal fuente energética del músculo cardíaco y la corteza renal, de manera preferente sobre la glucosa. El cerebro, que normalmente usa glucosa como combustible metabólico, puede adaptarse a usar cuerpos cetónicos en situaciones de ayuno prolongado. Bajo estas condiciones los cuerpos cetónicos llegan a representar hasta el 75% del aporte energético del cerebro.

El D-β-3-hidroxibutirato se oxida hasta acetoacetato, reacción en la que genera NADH (a partir del NAD⁺) para su uso en lafosforilación oxidativa. [El NADH es la “moneda” de reducción en el metabolismo de manera similar a como el ATP es la “moneda” energética].

El acetoacetato se activa por transferencia del CoA procedente del succinil-CoA. El acetoacetil-CoA así formado se escinde liberando dos moléculas de acetil-CoA, reacción catalizada por una enzima con actividad tiolasa. El acetil-CoA puede integrarse en el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Hans Krebs).

Los cuerpos cetónicos son una forma de transporte hidrosoluble de unidades de acetilo. Una elevada concentración en sangre deacetoacetato inhibe la lipólisis.

La acumulación en sangre de cuerpos cetónicos da lugar a la cetosis, apócope de cetoacidosis, un cuadro clínico grave y relativamente común en pacientes con diabetes tipo 1. La ausencia de insulina tiene dos consecuencias importantes:

1ª.- El hígado no puede captar glucosa y, consecuentemente, no se sintetiza el suficiente oxalacetato para reaccionar con el acetil-CoA derivad de la oxidación de los ácidos grasos. El exceso de acetil-CoA da lugar a cuerpos cetónicos (acetoacetato y D-β-3-hidroxibutirato).

2ª.- Una de las acciones de la insulina es inhibir la lipólisis, favoreciendo la utilización de glucosa por los tejidos periféricos. En ausencia de insulina aumenta la movilización y metabolismo de los ácidos grasos como mecanismo compensatorio de producción de energía, generándose una cantidad excesiva de acetil-CoA, muy superior a la que puede condensarse con el oxalacetato para formar ácido cítrico. El exceso de acetil-CoA da lugar a la formación de acetoacetil-CoA (fuente deacetoacetato) y β-D-hidroxibutirato (cuerpos cetónicos).