Un reciente estudio ha hallado que tres fármacos (bevacizumab[1], ranibizumab[2] y aflibercept) con un rango de precios que oscila entre los $50 y los $1,950 tienen una eficacia clínica similar, a pesar de que un análisis más detallado (véase más adelante en este mismo texto) muestra ventajas siguiendo el orden “aflibercept > ranibizumab > bevacicumab” en las escalas de agudeza visual en los pacientes con mayor deterioro de la visión al comienzo del tratamiento.

El estudio se centró en la degeneración macular de origen diabético (forma seca de la enfermedad) que deriva en ceguera irreversible. La otra forma de degeneración de la mácula (húmeda) suele presentarse en personas longevas, y raramente conduce a una total pérdida de la visión.

Sin embargo, aflibercept (Eylea®) mostró mayor eficacia en relación a los otros dos medicamentos en los pacientes cuya visión ya era muy pobre antes de iniciar el tratamiento. El estudio ha sido publicado online en la revista médica New England Journal of Medicine.

Los tres medicamentos (bevacizumab, ranibizumab y aflibercept) actúan inhibiendo la angiogénesis (formación de nuevos capilares en la retina). La angiogénesis de la retina (un tejido ya de por sí muy vascularizado) ciega la visión en la región central (mácula), manteniéndose la visión periférica. Ranibizumab (Lucentis®) y, más recientemente, aflibercept (Eylea®) fueron autorizados específicamente para el tratamiento de la degeneración macular. En cambio, bevacizumab (Avastin®) fue desarrollado como fármaco anticanceroso, aplicándose en el tratamiento de la degeneración macular de modo incidental (label-off). Por esta razón el coste de bevacizumab es significativamente más bajo que el de los otros dos fármacos.

Los tres medicamentos se administran por inyección directa en la cavidad vítrea del ojo[3]con una frecuencia cuatrisemanal.

El estudio referido ha sido financiado por el National Eye Institute, organismo que forma parte de los National Institutes of Health, de Estados Unidos. Con anterioridad a la comercialización de Eylea® (aflibercept), ya se había financiado otro estudio que contrastaba la eficacia de ranibizumab (Lucentis®) versus bevacizumab (Avastin®) en el tratamiento de la degeneración macular asociada a edad avanzada (la forma húmeda de degeneración macular). Este estudio mostró que ambos medicamentos conseguían resultados similares, legitimando de facto el uso de bevacizumab, de mucho menor precio, debido a ser un medicamento comercializado inicialmente (si bien, en distinta dosis y formulación) para el tratamiento del cáncer de mama. Además, la dosis precisa de ranbizumab (Lucentis®) para el tratamiento de la degeneración macular húmeda (la asociada a edad avanzada) es superior (y más costosa) que la precisa para la forma seca de la enfermedad, una de las complicaciones visuales a largo plazo de la diabetes.

Un análisis más detallado del estudio comentado al inicio del artículo (comparación de aflibercept, ranibizumab y bevacizumab en degeneración macular diabética) muestra algunas diferencia entre los tres medicamentos. En este ensayo, de un año de duración, participaron 660 adultos distribuidos de manera aleatoria en tres grupos. El brazo de estudio que recibió inyecciones de aflibercept (Eylea®) mejoró, como promedio, 13,3 letras en su capacidad de lectura, siendo las mejoras logradas con los otros dos fármacos (ranibizumab – Lucentis®- y bevacizumab – Avastin®-) de 11,2 y 9,7 letras respectivamente.

Para el grupo de pacientes con una visión ≥ 20/40 al inicio del estudio, los tres fármacos lograron una ganancia promedio de 8 letras al cabo de 1 año (duración del estudio). En los pacientes con mayor deterioro visual (visión ≤ 20/50 al inicio del ensayo), se observaron diferencias más significativas en función del medicamento ensayado: 18,9 letras con aflibercept, 14,2 letras con ranibizumab, y 11,8 letras con bevacizumab (valores promedio). En este grupo de pacientes, con una peor situación visual de partida, la mejora de 15 letras (equivalente a tres líneas en los estudios de agudeza visual) fue conseguida por el 67% de los que recibieron aflibercept, 50% de los que fueron tratados con ranibizumab; y 41% del grupo que recibió inyecciones de bevacizumab. Además, los pacientes tratados con aflibercept requieren menor número de inyecciones y de OCT[4].

No se hallaron diferencias dignas de mención en lo que respecta a los efectos secundarios. El mayor número de notificaciones de problemas cardiovasculares con ranibizumab parece ser debido al azar, y no a un efecto tóxico discernible.

El deterioro visual del paciente al inicio del tratamiento debería ser el factor determinante de la elección del fármaco. Cuando la visión es ≤50/20, la primera opción debería ser  aflibercept, seguido por ranibizumab. Sin embargo, cuando el paciente tiene una visión ≥20/40 al decidir instaurar el tratamiento, tal vez la opción más lógica sería bevacizumab, por su menor coste y similar eficacia.

Genentech[5], una división de la multinacional Roche Ltd., declaró que se trata un estudio con un número de pacientes demasiado limitado para extrapolar los resultados.

Cuando el pasado mes de octubre (2014) Regeneron anunció que su fármaco Eylea® era superior a sus competidores en el tratamiento de la degeneración macular[6], el valor nominal de sus acciones se incrementó un 0,4% hasta $405.80.

A pesar de estar permanentemente cuestionado por su elevado precio en relación a sus competidores (ranibizumab y bevacizumab), más baratos, las ventas de Eylea® excedieron $1,7 billones de dólares, solo en Estados Unidos.

Aflibercept, ranibizumab y bevacizumab son anticuerpos monoclonales contra el VEGF [Vascular Epithelial Growing Factor] que, de hecho, engloba a un conjunto de proteínas muy relacionadas, de las que las más importantes son: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D.

VEGF-A es la isoforma predominante.

En el ojo, los genes que codifican VEGF se expresan en diversas estirpes celulares, siendo las más importantes las siguientes: células del endotelio vascular, fibroblastos de la membrana coroidea, células del epitelio pigmentario de la retina y células inflamatorias que se acumulan en ambientes con baja tensión de oxígeno (condiciones de hipoxia).

Las concentraciones de VEGF en sangre son exiguas. La degeneración macular eleva las concentraciones de VEGF, tanto en animales con degeneración macular inducida experimentalmente, como en humanos con degeneración macular, tanto de tipo seco (complicación diabética), como tipo húmedo (asociada a edad avanzada). Los anticuerpos monoclonales frente al VEGF inhiben la angiogénesis al bloquear el factor que induce la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Dentro del concepto angiogénesis se incluyen diversos procesos (migración de células endoteliales, proteólisis extracelular y remodelación de los vasos sanguíneos), encaminados a la neovascularización. Se han identificado diversas sustancias (factores) que se hallan involucradas en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos: “Factor de crecimiento del epitelio vascular” (VEGF), mencionado en el  epígrafe previo, [con cuatro isoformas, A, B. C y D], “factor de crecimiento transformante-β” (TGFβ), “factor de crecimiento de los fibroblastos” (FGF) y el “factor de crecimiento plaquetario” (PDGF).

El VEGF, referido a veces en la literatura científica como vasculotropina, es un péptido con capacidad de inducir la mitosis en las células del endotelio de vasos sanguíneos. Experimentos in vivo han mostrado que VEGF aumenta la permeabilidad vascular y la angiogénesis.

TGFβ es una citoquina involucrada en la proliferación celular y la formación de nueva matriz extracelular.

FGF (Fibroblast Growing Factor) contribuye al proceso de neovascularización ocular.

PDGF (Platelets Derived Growing Factor) es muy quimiotáctico hacia el Epitelio Pigmentario de la Retina, estimulando la proliferación vascular intraocular.

Las células del Epitelio Pigmentario de la Retina en cultivo sintetizan todos los factores de crecimiento antes mencionados.

Varias investigaciones recientes han mostrado un incremento de los niveles de VEGF, FGF y TGFβ en membranas neovascularizadas extirpadas quirúrgicamente provenientes de ojos con Degeneración Macular asociada a Edad Avanzada. Pero no se ha logrado determinar, de modo indubitado, si estos factores desencadenan el proceso de neovascularización o son secundarios a la formación de nuevos vasos sanguíneos.