De la progesterona a los anticonceptivos

publicado a la‎(s)‎ 15 mar. 2015 13:44 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 16 mar. 2015 4:02 ]

PROGESTERONA Y SUS ANÁLOGOS

Artículo de Luis Ernesto Miramontes, George Rosenkrantz y Carl Djerassi de 1951 sobre la síntesis del “19-norprogesterona”

La progesterona (apócope de Progestational Steroidal Ketone) es la hormona natural que da lugar a una serie de cambios fisiológicos que consolida el asentamiento del óvulo fecundado en el útero contribuyendo a la formación del embrión y su ulterior desarrollo (embarazo).

La progesterona se sintetiza en tres localizaciones corporales: ovario (más específicamente en el “cuerpo lúteo”), glándulas suprarrenales; así como en la placenta durante el embarazo.

La secreción de progesterona aumenta durante la fase lútea[1] del ciclo menstrual para facilitar la posible implantación de un óvulo fecundado (véanse las curvas de secreción hormonal más adelante en este mismo texto).

ANÁLOGOS DE PROGESTERONA

La progesterona es inactiva cuando se administra per os debido a un rápido metabolismo hepático de primer paso. Antes de disponer de análogos de la progesterona (progestágenos) adecuados para su administración oral, la progesterona se inyectaba intramuscularmente para la prevención de abortos. Más adelante, se prepararon diversas formulaciones galénicas de progesterona, tales como implantes, pesarios[2] y supositorios.


Dos grupos de investigación[3], trabajando independientemente a partir de un compuesto barato, deshidroepiandrosterona, lograron sintetizar etinil-landrostenediol. Durante la síntesis se producía la isomerización del átomo de C17 (configuración S en la progesterona y configuración R en el etinil-landrostenediol).



Otro grupo de investigación adscrito a Schering consiguió convertir el etinil-landrostenediol en etisterona[4],[5] que guarda notable semejanza estructural con la progesterona, además se ser activo cuando se administra por vía oral. Se supone que la etisterona soslaya el efecto metabólico hepático de primer paso debido a la di-sustitución en el átomo C17 que hace a la molécula un sustrato inadecuado para las enzimas hepáticas. Lamentablemente, la etisterona tiene acciones que remedan las de la testosterona, pudiendo causar virilización si se administra a embarazadas de fetos femeninos.

NORTESTEROIDES PROGESTÁGENOS ORALES

El primer norprogestágeno (el prefijo nor[6] hace referencia a la carencia del sustituyente metilo en C19) se obtuvo en muy baja proporción (<0,7%) a partir de la estrofandina en el año 1944[7]. [La estrofandina es un alcaloide extraído de un conjunto de especies africanas conocidas genéricamente como Strophanthus].  Las minúsculas cantidades disponibles se estudiaron en dos ratones por Willard Allen quien, junto a Oskar Wintersteiner habían aislado la progesterona una década antes[8]). 19-norprogestágeno demostró actividad similar a la de la progesterona. Sin embargo, las exiguas cantidades que podían obtenerse a partir de la estrofantina, imposibilitaron continuar la investigación hasta que Arthur Birch, trabajando en la universidad de Oxford, logró una síntesis rentable de norprogestágenos en el año 1950[9].


Usando la sistemática desarrollada por Arthur Birch en Oxford, Carl Djerassi, Luis Ernesto Miramontes y George Rosenkrantz obtuvieron en 1951 noretindrona[10] (noretisterona) en un laboratorio de México DF que más tarde se convertiría en Laboratorios Syntex[11]. Inicialmente noretindrona se comercializó para el tratamiento de la amenorrea, sangrado uterino y endometriosis.


La compañía farmacéutica de Chicago,  G.D. Searle & Company patentó en el año 1954 un nuevo noresteroide denominado noretinodrel[12], sintetizado por Frank Colton. Al principio se usó, al igual que noretindrona[13], para el tratamiento de disfunciones ginecológicas. Gregory Pincus mostró que noretinodrel (y también noretindrona) eran muy adecuados, asociados a estrógenos, para inhibir la contracepción. Así se desarrolló la primera “píldora anticonceptiva”. Pronto se halló que las estructuras químicas de noretidronel y noretindrona eran idénticas.


En 1960 Herchel Smith, antiguo alumno de Arthur Birch, a la sazón en Wyeth Pharmaceutical, en Pennsylvania, sintetizó norgestrel, que se diferencia de noretindrona en la sustitución del metilo en C18 por un etilo[14]. Solo el isómero levógiro de norgestrel era activo farmacológicamente. Se comercializó como levonorgestrel.


 CONTRACEPTIVOS

Al objeto de evitar confusiones en el texto que sigue, aun cuando se indica en las notas a pié de página, se debe tener en cuenta que noretindrona, noretidronel y noretisterona son sinonimias de la misma molécula.

En el año 1911 Leo Loeb evidenció que una de las funciones del cuerpo lúteo de las hembras de mamíferos era inhibir la ovulación. Cinco lustros más tarde A. W. Makepeace, George Weinstein y Maurice Friedman, trabajando en la universidad de Pennsylvania consiguieron prevenir la ovulación en ratones hembras mediante una inyección diaria de progesterona durante los cinco días anteriores a la cópula.

Las siguientes etapas de la historia no se hubiesen producido tal como las conocemos sin la intervención de dos mujeres transgresoras para su época: Margaret Sanger, fundadora de Planned Parenthood Federation of America[15], y Katharine Dexter McCormick, heredera de International Harvester Company.

Ambas colaboraron y financiaron los trabajos de Gregory Pincus, a la sazón uno de los mayores expertos en fertilización de mamíferos, fundador del Worcester Foundation for Experimental Biology, en Worcester, Massachusetts.

Los trabajos de Gregory Pincus, en colaboración con Min Chueh Chang, fueron en la misma dirección que los antes citados de Makepeace, Weinstein y Friedman mencionados en un párrafo previo. La variación consistió en administrar a las hembras de ratones dosis de progesterona muy elevadas (>5g) para soslayar el importante efecto de metabolismo hepático de primer paso. El experimento funcionó: ninguna de las hembras quedó preñada.

Mientras Gregory Pincus y sus colegas realizaban estos experimentos, John Rock, en la universidad de Harvard  investigaba la infertilidad de mujeres con ovarios inmaduros. Las pacientes eran tratadas durante un trimestre con dosis elevadas de estilbestrol seguidas de tratamiento con progesterona. La menstruación no se produjo durante el tiempo que duró el tratamiento. Sin embargo, la supresión de la menstruación era mal aceptada por muchas pacientes. Así pues, John Rock modificó el protocolo de tratamiento siguiendo sugerencias de Gregory Pincus, administrando progesterona durante tres semanas consecutivas, interrumpiéndolo para que produjese la menstruación; reiniciando el tratamiento a partir del 5º día del siguiente ciclo menstrual.

El nuevo protocolo de John Rock se mostró eficaz y aceptable para muchas pacientes, antes infértiles, que lograron gestar al cabo del trimestre de tratamiento. No obstante, en algunos casos (aproximadamente 1 de cada 5) las hemorragias menstruales se consideraron excesivas. Esto se debía a la inadecuación de las dosis de progesterona empleadas. Se investigó la síntesis de análogos de la progesterona con adecuada biodisponibilidad cuando se administraban por vía oral. Más de 200 compuestos fueron ensayados con tal fin, de los que se seleccionó noretinodrel (sinonimias: noretindrona y noretisterona). La convergencia de las líneas de investigación de Gregory Pincus y John Rock habían conducido a un oxímoron farmacológico: la corrección de una causa común de infertilidad, y una terapia anti-ovulación efectiva.

El primer estudio clínico con un progestágeno como contraceptivo oral se inició en Puerto Rico en el mes de abril de 1956. Al principio del ensayo todo fue bien; pero, al cabo del tiempo comenzaron a notificarse hemorragias profusas al final de los ciclos de tratamiento en algunas mujeres. Esta circunstancia fue coincidente con la introducción de lotes de noretinodrel fabricado por laboratorios Searle de una pureza superior. Los lotes de noretinodrel usados inicialmente estaban contaminados con 3-metil-éter de etinilestradiol, sustancia de partida a partir de la cual se sintetizaba noretinodrel. La sustancia contaminante era un potente estrógeno. Cuando la molécula estrogénica se adicionó en pequeñas cantidades a los comprimidos con noretinodrel, el problema de las hemorragias “de final de ciclo” quedó solventado. Más adelante, este estrógeno fue registrado como Mestranol®.

El ensayo clínico de Puerto Rico se prolongó un bienio, concluyendo en 1958. No se produjeron embarazos entre quienes siguieron estrictamente el protocolo de tratamiento. Sin embargo, entre aquellas mujeres que interrumpieron la toma del medicamento, sí hubo embarazos, lo que sirvió de prueba demostrativa de que la fertilidad se recuperaba tras la interrupción de la anovulación farmacológica.

En el año 1960 la F.D.A. (Food and Drug Administration) norteamericana otorgó permiso a G.D. Searle & Company para comercializar el primer preparado contraceptivo, que contenía 9,58mg de noretidronel 150mcg[16] de etinilestradiol. Al año siguiente (1961), Schering introdujo en Suecia otro contraceptivo que asociaba 4mg de noretisterona[17] y 50mcg de etinilestradiol.

Las dosis iniciales de progestágeno y estrógeno en los primeros preparados anticonceptivos comercializados eran mucho más elevadas que en la actualidad. Se ha conseguido con ello reducir hasta casi desaparecer los efectos secundarios.

Durante la década de 1970 aparecieron diversos estudios que vinculaban la contracepción farmacológica con un incremento del riesgo de patología cardiovascular. Se propuso que la actividad androgénica residual de los progestágenos[18] podría modificar de modo desfavorable el patrón lípido, promocionando el desarrollo de enfermedad arterial.

El laboratorio holandés Organon introdujo en el año 1975 desogestrel, fundamentado en que la introducción de sustituyentes en la posición 11 de los progestágenos incrementaba su potencia intrínseca, requiriendo en consecuencia la administración de dosis más bajas. Se introdujo en 1982 asociado a etinilestradiol. Sin embargo, al año de su comercialización comenzaron a comunicarse casos de cáncer de mama posiblemente debido a la alta potencia (actividad intrínseca) del nuevo progestágeno, desogestrel.

Hoy día se tienden a clasificar los anticonceptivos orales en «generaciones» con un sentido más comercial que estrictamente farmacológico. Esto trasciende la finalidad historicista de este artículo.


[1] Fase lútea del ciclo menstrual: formación de una minúscula glándula endocrina (cuerpo lúteo) que se desarrolla junto al ovario, siendo expulsada junto con tejido endometrial (menstruación) si no se produce la fecundación.

[2] Pesarios: dispositivos intravaginales que se usan para sostener el útero (prolapso uterino) y, antiguamente, para la administración vaginal de ciertos medicamentos.

[3] Leopold Ruzicka y Klaus Hofmann (Zürich Eidgenossiche Technische Hochschule), y Willy Logemann (Laboratorios Schering, Berlin, Alemania).

[4] Inhoffen H.H., Logemann A., Hohlweg, W., Serini A. Sex hormone series. Ber 1938; 71: 1024-32.

[5] Etisterona es la denominación en Europa, renombrada como etindrona en América.

[6] El prefijo nor (del alemán “nitrógeno sin radical”) se hace extensivo en este caso a la ausencia del sustituyente metilo en C19.

[7] Ehrenstein M. Investigation on steroids. VIII. Lower homologs of hormones of the pregnane series: 10-nor-11-desoxy-corticosterone acetate and 10-norprogesterone. J. Org Chem. 1944; 9: 435-6. (Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos).

[8] Allen W.M., Ehrenstein M. 10-Nor-progesterone, a physiologically active lower homolog of progesterone. Science 1944; 100: 251.

[9] Birch A.J. Hydroaromatic steroid hormone. I. 10-Nortestosterone. J. Chem. Soc. 1950; 367.

[10] Djerassi C., Miramontes L.E., Rosenkrantz G., Sondheimer G. Steroids. LIV. Synthesis of 19-nor-17α-ethynyl-testosterone and 19-nor-17α-methyl-testosterone. J Am Chem Soc. 1954; 76: 4092-6.

[11] Laboratorios Syntex desaparecieron bajo la hégira globalizadora de Roche Ltd.

[12] US Pat. 1954: 2691028 (patente del noretinodrel).

[13] Noretindrona, noretidronel y noretisterona son sinónimos.

[14] Smith H., Hughes G.A., Douglas G.H., et al. Totally synthetic (±) 13-alkyl-3-hydroxy and methoxy-gona-1,3,5-(10)-trien-17-ones and related compounds. Experientia 1963; 9: 394.

[15] Planned Parenthood Federation of America había sido creado en el año 1916 bajo la denominación American Birth Control League. Se dedicaba a defender los derechos de las mujeres para acceder a métodos efectivos de contracepción, por la que la propia fundadora Margaret Sanger fue perseguida, llegando a ser encarcelada durante un tiempo.

[16] 1mcg = 10-3 mg = 10-6 g (1 microgramo es la milésima de 1 miligramo o la millonésima de 1 gramo)

[17] Noretisterona es la denominación en Europa de noretidrona (denominación en Estados Unidos); a veces se refiere como noretinodrel.

[18] Considérese cierta similitud estructural entre los progestágenos y la testosterona.

Zaragoza, 15 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza
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