Se describe a continuación el descubrimiento de los primeros medicamentos antipsicóticos: Clorpromacina y Haloperidol, sustancias que representaron una verdadera revolución en el tratamiento de la esquizofrenia y otras formas de psicosis, así como de la enfermedad maníaco depresiva (enfermedad bipolar).

Los estudios que condujeron al descubrimiento del primer medicamento útil para el control farmacológico de la esquizofrenia y otras formas de psicosis se iniciaron en el hospital Sidi Abdallah, próximo a Bizerte, ciudad portuaria situada a 65 quilómetros al norte de la capital, Túnez, en abril del año 1949. El país, homónimo de su capital en la transcripción al español, fue protectorado francés a partir del año 1881, logrando la autonomía en el año 1954; y la independencia dos años más tarde, en 1956. En esa época, Henri Laborit, un cirujano militar de la Armada francesa nacido en Hanói, actual  capital de Vietnam en el año 1914, llevaba a cabo pioneras investigaciones sobre el uso pre-anestésico de medicamentos antihistamínicos para reducir el shock asociado a la cirugía, sobre todo de una de sus manifestaciones clínicas, el importante incremento de la permeabilidad capilar.

Henri Laborit comenzó a usar de manera rutinaria los antihistamínicos Mepiramina y Prometacina en el cóctel pre-anestésico. Durante los meses siguientes se apercibió que la medicación antihistamínica ejercía también efectos sobre el Sistema Nervioso Central que contribuían a limitar los signos asociados al shock derivado de la agresión quirúrgica. Además, se hacía evidente un mejor humor (estado de ánimo) de los pacientes, sobre todo en el caso de la Prometacina, que se traducía en que el paciente estaba menos ansioso, disminuyendo los requerimientos de Morfina. Estos hallazgos de Henri Laborit fueron confirmados por un psiquiatra, adscrito también al hospital militar francés en Túnez. Pero el asunto cayó en el olvido durante algunos años.

Cuando el Dr. Laborit comenzó a trabajar en hospital militar Val-de-Grâce, en París (fotografía de la izquierda), reinició su investigación sobre los efectos centrales de los antihistamínicos. Trabajando conjuntamente con el anestesista Pierre Huguenard, observaron que los antihistamínicos menguaban el índice metabólico, disminuyendo la temperatura corporal, permitiendo así reducir la cantidad de anestésico necesario, y aumentando con ello la seguridad de las intervenciones quirúrgicas.

Henri Laborit (fotografía de la izquierda no fechada) dio a conocer sus investigaciones a Specia Laboratories, una división de Rhône-Poulenc , hoy integrado en la multinacional Sanofi-Aventis. Specia Laboratories, situado entonces en Vitry-sur-Seine, próximo a Paris, fabricaba el fármaco Prometacina, químicamente una estructura fenotiacínica. El laboratorio desarrolló una línea de investigación de análogos de la Prometacina, buscando una sustancia que cumpliese con los requerimientos de Laborit, esto es, un antihistamínico con propiedades sedantes.

 Siguiendo la línea de investigación, Simone Courvoisier estudió diversos derivados de la fenotiacina (estructura de la izquierda) que Paul Charpentier había sintetizado, recuperando algunos que ya se habían sintetizado, pero que se rechazaron como potenciales fármacos antihistamínicos, debido precisamente a sus poderosos efectos sedantes, considerados efectos adversos para un medicamento antialérgico.

Una de las sustancias sintetizadas fue la fenetacina (ahora denominada promacina), con significativo efecto sedante, pero muy escaso efecto antihistamínico. Uno de los derivados de la promacina fue su derivado clorado, la Clorpromacina, sintetizado en diciembre del año 1950. Simone Courvoisier pronto destacó su sobresaliente actividad sedante y su baja toxicidad.

En la primavera del año 1951, Henry Laborit recibió las primeras muestras de la nueva molécula. Tras breves estudios en animales de experimentación, incorporó la sustancia a su cóctel pre-anestésico junto con Prometacina y un análogo de la fenetacina denominado Etacina. Se observó enseguida que el uso del entonces denominado “cóctel lítico” tenían efectos beneficiosos tanto antes de la intervención como una vez terminada la cirugía; y no solo previniendo el shock quirúrgico, sino haciendo que los pacientes se sintieran más despreocupados antes de la intervención.

El “cóctel lítico” (durante algún tiempo referido como “cóctel Laborit”) fue ensayado por siquiatras del mismo hospital (Val-de-Grâce, de París). El 19 de enero del año 1952, Joseph Hamon, a la sazón Director del Servicio de Neuropsiquiatría del hospital, junto con Jean Paraire y Jean Velluz, ensayaron el “cóctel Laborit” (Clorpromacina + Prometacina + Etacina [Petidina ≡ Dolantina ≡ Demerol]) en un paciente con enfermedad maníaco depresiva. El paciente, en fase de agitación, se mantuvo calmado durante varias horas, tras la primera inyección. Aun cuando el efecto era paliativo, no curativo, permitió que el paciente fuese dado de alta tres semanas más tarde. Sin embargo, los poderosos efectos de la Clorpromacina quedaban enmascarados por los otros dos compuestos del cóctel (Prometacina y Petidina). El uso del “cóctel Laborit” no prosperó; y el tratamiento de las fases agitadas de los pacientes con enfermedad bipolar y con esquizofrenia continúo siendo el electrochoque.

Por suerte la Clorpromacina fue retomada por Pierre Deniker, quien solicitó a Laboratorios Rhône-Poulenc muestras de la sustancia para un estudio más detallado, comenzando a ensayarse en régimen de monoterapia.

Pierre Deniker y Jean Delay dirigieron un estudio clínico con 38 pacientes con el que confirmaron la utilidad de la sustancia como tranquilizante para pacientes psicóticos, bipolares (en fase maníaca) y pacientes agitados. Se halló que la Clorpromacina era un fármaco sedante, pero a diferencia de otros sedantes (por aquella época, medicamentos hipnóticos administrados a dosis sub-hipnóticas), no modificaban el estado de vigilia.

En los pacientes esquizofrénicos, la Clorpromacina mostraba su mayor actividad frente a los síntomas positivos de la enfermedad, esto es, agresividad y agitación; con mínimos efectos sobre los síntomas negativos (aislamiento social y anhedonia). Hay que considerar que el internamiento de los esquizofrénicos en manicomios era debido a los síntomas positivos, dándose relativa poca importancia a los síntomas negativos de la enfermedad, socialmente más aceptables. Una de las características más notorias de la Clorpromacina era la indiferencia psicomotora (acinesia), circunstancia que llevó a que los doctores Deniker y Delay introdujeran el término “neuroléptico” para cualquier fármaco antipsicótico que produjese este efecto.

Laboratorios Rhône-Poulenc comercializó la Clorpromacina en Francia en el otoño del año 1952 con el nombre de Largactil®.

El avance fue de una trascendencia inimaginable hoy día. Hizo posible la exclusión de procedimientos inhumanos en el tratamiento de estos enfermos, tales como las camisas de fuerza o las salas cuasi-carcelarias donde permanecían ingresados. La posibilidad de controlar sus síntomas (sobre todo la agitación y agresividad) permitió su regreso a la sociedad de donde permanecían excluidos. La psiquiatría entró en la modernidad. Algunos críticos argumentaban que estos fármacos no eran sino “camisas de fuerza farmacológica”. Aun cuando sensu stricto pueda ser verdad, la humanización del trato a los pacientes ha supuesto un avance espectacular.

El gran éxito de la Clorpromacina impelió la investigación en psicofarmacología como nunca antes.

La mayoría de los nuevos compuestos tenían un sustituyente electrofílico distinto del cloro en el anillo de fenotiazina. La razón era doble: de un lado era una manera de soslayar los derechos de patente del fabricante (Rhône Poulenc); pero, por otra parte, existía la presunción de que la potencia sedante estaría relacionada con la potencia electrofílica del sustituyente del anillo fenotiacínico. Siguiendo este criterio se sintetizaron análogos de la Clorpromacina con diferentes sustituyentes electrofílicos, tales como acetilo, metoxilo, nitrilo, trifluorometilo, tioalquilo y dialquilsulfonamido. Esta última presunción nunca ha podido ser confirmada, en parte porque la variabilidad entre distintos compuestos es menor que la observada entre pacientes para una determinada molécula.

 Los investigadores de Rhône-Poulenc hallaron que el reemplazamiento del sustituyente dimetilalquilamino del átomo de nitrógeno del anillo de fenotiacina por un derivado piperacínico daba lugar a compuestos con una mayor potencia antipsicótica. Pero esta mayor potencia tenía un peaje: un efecto anticolinérgico menos marcado en relación a la Clopromacina y, en consecuencia, mayores efectos secundarios extrapiramidales (discinesia tardía). En cambio, esta menor actividad anticolinérgica se traducía en una ventaja: estas fenotiacinas piperacínicas eran menos sedantes. La primera fenotiacina piperacínica que se comercializó fue la Proclorperacina.

A esta le siguió pronto el Flufenacina. Estas formulaciones permiten la inyección del preparado antipsicótico cada 2 semanas a 4 semanas. Su mayor actividad anticolinérgica supuso una ventaja en pacientes ancianos, dado que causaba menos efectos secundarios antiparkinsonianos; pero esta ventaja se veía contrapesada por un riesgo más elevado de desencadenar hipotensión.

En el año 1958, los laboratorios daneses H. Lundbeck comunicaron el descubrimiento de una nueva estructura química con propiedades tranquilizantes (recordemos que a los antipsicóticos se les denominó durante un tiempo “tranquilizantes mayores”). Se trataba de los tioxantenos, estructuras químicas isostéricas de las fenotiazinas. La primera molécula tioxanténica que se introdujo como medicamento fue Clorprotixeno en el año 1958, tras un limitado estudio llevado a cabo con 70 pacientes.

Tres años después, la Compañía Farmacéutica danesa introdujo Zuclopentixol, mezcla de dos isómeros, cis y trans. El isómero cis se comercializó como Zuclopentixol. La presencia de un grupo hidroxilo (como en la Flufenacina) hizo posible la preparación de formulaciones depot.

Transcurridos pocos años desde la introducción de la Clorpromacina, y cuando se hizo evidente su vinculación con efectos adversos de tipo extrapiramidal, a los que se dio en llamar discinesia tardía, comenzaron a presentarse numerosas demandas judiciales frente al fabricante. La avalancha de demandas judiciales hizo que los fabricantes de antipsicóticos fenotiacínicos interrumpieran las líneas de investigación de nuevas moléculas. Recordemos que eran los años en que surgió la tragedia de la Talidomida y sus gravísimos efectos adversos.

La investigación farmacológica de nuevos antipsicóticos quedó prácticamente interrumpida durante varias décadas hasta el desarrollo de una nueva generación de antipsicóticos a comienzos de la década de 1990.

Partiendo de la Petidina (sinonimias: Demerol, Dolantina), el químico belga Paul Janssen halló un sencillo método para remplazar el grupo metilo unido al átomo de nitrógeno. Siguiendo esta línea de investigación sintetizó primero el compuesto R951; y poco después el R1187, cuya principal diferencia era que la cadena alifática pasó a ser butirofenona.

Este nuevo compuesto (R1187) mostró propiedades sedantes y analgésicas. Con el objeto de eliminar la actividad analgésica sustituyó el grupo éster por un grupo hidroxilo. Y para incrementar la potencia sedante sintetizó cientos de análogos hasta obtener Haloperidol en el año 1958, con una potencia de 50 veces a 100 veces superior a la Clopromacina y con menos efectos adversos. A pesar de dar lugar a efectos extrapiramidales, el Haloperidol continúa siendo un importante fármaco en la actualidad.

Zaragoza, 21 de octubre de 2012

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza