Dipirona y agranulocitosis

publicado a la‎(s)‎ 13 nov. 2018 8:29 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 14 nov. 2018 7:07 ]

DIPIRONA Y AGRANULOCITOSIS

En el año 1863, C. MeisterE. LuciusL. Muller y A. Brüningcrearon la empresa química Farbwerke vormals Meister, Lucius und Brüning, en la ciudad de Höchst am Main. Su primera actividad industrial fue la fabricación de colorantes derivados de los subproductos de la destilación de la hulla.

A comienzos de siglo XX la empresa se fusionó con otras dos, también alemanas: Casella (en 1904), y Kalle (en 1908)

En 1925 se integraron en IG Farben. Tras su disolución, al acabar la Segunda Guerra Mundial, IG Farben pasó a denominarse Farbwerke Hoechst AG vormals Meister, Lucius & Brüning.

Pocos años después, tan atrabiliario nombre se redujo a Hoechst AG. Finalmente, Hoechst se fusionó con la empresa francesa Rhône Poulenc Rorer, formándose el actual grupo Sanofi Aventis.Hoeschst fue la primera empresa farmacéutica que produjo fármacos de síntesis, no solo derivados extraídos de fuentes vegetales, si bien, al principio su interés se centraba en la síntesis de la Quinina, un principio activo de origen vegetal eficaz contra la malaria, que Alemania se veía obligada a importar.

El descubrimiento y ulterior desarrollo de las primeras pirazolonas (Fenazona (Antipirina®) y Dimetilaminofenazona (Piramidón®) fue el primer logro de la química farmacéutica de síntesis.

Knorr sintetizó la Fenazona (Antipirina®) en el año 1884, mientras trataba de sintetizar un intermediario para la síntesis de la Quinina en el laboratorio. Partiendo de  Fenazona obtuvo

4-Dimetilaminoantipirina (4-Dimetilaminofenazona) más conocido como Piramidón®.

El departamento de galénica de Hoechst consiguió preparar una formulación soluble de Piramidón® (sal sódica de la 4-aminoantipirina-N-metanosulfónico); más tarde su derivado metilado(Dipirona o Metamizol, ambos términos sinónimos).

La sal sódica del Metamizol se formuló en inyectable (Neo Melubrina®), mientras la sal magnésica de la Dipirona es la preparación oral Nolotil®.

El Piramidón® se retiró en la década de 1960 debido a que causa agranulocitosis, un cuadro clínico con elevada mortalidad. [Agranulocitosis y granulopenia se pueden considerar sinónimos y así los consideramos en el texto que sigue].

GRANULOPENIA POR TRATAMIENTO CON DIPIRONA

La Dipirona (Metamizol) se usa extensamente en muchas partes del mundo, sobre todo en algunos países de Europa, en Centroamérica y Sudamérica.

Dipirona (Metamizol) se ha prohibido en algunos países debido a su vínculo, siempre controvertido, con casos infrecuentes de agranulocitosis y otros, aún más esporádicos de anemia aplásica. [En la anemia aplásica no solo hay granulopenia, sino eritropenia y trombocitopenia].

Uno de los países donde más se utiliza la Dipirona magnésica es Brasil, en que se dispensa en las farmacias sin necesidad de receta (dispensación OTC, de Over The County).

 Referencia bibliográfica:

         Bensenor IM. To use or not to use Dipyrone?, Or may be, Central Station versus ER? That is the question. São Paulo Med J 2001; 119: 190-1.

Un ejemplo muy ilustrativo es el caso de Suecia. En el año 2002, dos investigadores, Karin Hedenmalm y Loav Spigsetpublicaron un análisis de la situación.

Referencia bibliográfica:

         Hedenmalm K., Spigset O. Agranulocytosis and other blood discrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin. Pharmacol. 2002; 58: 265-74.

La Dipirona (Metamizol) se prohibió en Suecia en el año 1974, cuando se dispensaba sin receta médica, debido a varios casos de agranulocitosis. El fármaco se reintrodujo en el año 1995, entonces exigiéndose receta médica para su dispensación en farmacias. Se retiró definitivamente del mercado farmacéutico sueco en el año 1999.

Desde 1995, año de su reintroducción, se notificaron 14 casos, de los que 8 fueron en pacientes ambulatorios y 5 en pacientes hospitalizados (no hay datos del caso restante). Todas las prescripciones de Dipirona magnésica fueron para tratar el dolor postoperatorio, lumbalgias, artralgias, neuralgias post-herpéticas o cefaleas. El rango de dosis era muy variable (desde 500mg a 6g diarios). La duración de los tratamientos variaba desde 1 a 40 días. Los síntomas de granulopenia debutaban al cabo de unas dos semanas de tratamiento iniciándose de manera habitual con fiebre y faringitis. El tratamiento del cuadro clínico, además de interrumpir la toma de la Dipirona, consistía en antibióticos, y en algún caso «Factor Estimulantes de Colonias de Granulocitos». Todos los casos se resolvieron de modo favorable. Antes de 1974 no se disponía de «Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos» (Granulokine – Filgrastrim®), y la mortalidad por agranulocitosis se estimaba en el 30%.

Referencia de Granulokine:

         Dale D.C., ed. Filgrastim anniversary supplement: reviewing 10 years of clinical experience, a seminar-in-print. Drugs 2002; 62(suppl 1): 1-98.

De los casos notificados, Hedenmalm y Spigset infirieron una incidencia de 1 caso por cada 1.431 prescripciones. La incidencia en un contexto real es mucho menor.

La incidencia publicada por Hedenmalm y Spigset se considera muy elevada, sobre todo si se contrasta con la observada en otros países en los que este fármaco se utiliza de modo habitual y liberal, como España y Brasil. Las diferencias de la incidencia también tienen que ver con los criterios utilizados para definir la agranulocitosis.

Un estudio (IASS, de International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study) dirigido a evaluar la incidencia de agranulocitosis y anemia aplásica debida al Metamizol (Dipirona) fue muy criticado por razones metodológicas.

Referencias bibliográficas:

         Kramer M.S., et alAnalgesic use, blood discrasias, and case-control pharmacoepidemiology: a critique of the International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study. J. Chronic Dis 1987; 40: 1073-85.

         The International Agranulocytosis and Aplastic anaemia: a first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia study. JAMA 1986; 256: 1749-57]

El estudio IASS concluye que la Dipirona es una indubitada causa de agranulocitosis, pero no se pudo establecer una estimación del riesgo. IASS (meta-análisis) compila diversos trabajos con varias limitaciones: estudios antiguos, incoherencia metodológica, escaso número de pacientes, distintos criterios para definir agranulocitosis. La información proveniente de Suecia parece ser la más convincente.

Hasta ahora el único consenso es que parece existir determinada susceptibilidad genética que da lugar a un mayor riesgo de agranulocitosis y anemia aplásica debida al Metamizol (Dipirona) en determinados grupos de población.

¿Qué información se debe transmitir a los usuarios?

Si usted tiene prescrito Nolotil® (Dipirona magnésica o Metamizol) debe tener en cuenta las siguientes limitaciones:

         No sobrepasar la dosis prescrita por su médico.

         Limitar su empleo continuado a 7 a 10 días, como máximo, incluso menos si es mayor de 65 años.

         Si durante la toma del Nolotil® manifiesta fiebre o faringitis, interrumpa el tratamiento y acuda a su médico con urgencia.

Zaragoza, a 13 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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