DUPILUMAB Y SECUKINUMAB PARA ENFERMEDADES DERMATOLÓGICAS  Dos nuevos medicamentos que bloquean la actividad de moléculas muy específicas del sistema inmunitario parecen ser prometedoras alternativas para el tratamiento del eczema (dermatitis) y la psoriasis. Se trata de Dupilumab y Secukinumab. Dupilumab, fármaco desarrollado conjuntamente por Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals, ha mostrado, a través de cuatro pequeños estudios clínicos, mejorar los síntomas del eczema (dermatitis), incluyendo el constante prurito. También se está estudiando para el tratamiento del asma esosinofílico. Muy frecuentemente los términos eczema y dermatitis se usan como sinónimos. Las dos formas más comunes de eczema (o dermatitis) son la atópica y la seborreica.  El signo clásico del eczema es la inflamación de diversas áreas de la piel; y el síntoma principal es el prurito (picor). En el estadio agudo del eczema las áreas de la piel afectadas están enrojecidas, inflamadas con pápulas, vesículas y ampollas. En el estadio crónico, las características de la piel son similares, pero su aspecto es escamoso, seco, pigmentado y engrosado (ver fotografía). El eczema (o dermatitis) puede tener un origen exógeno (fotosensibilidad, contacto con sustancias irritantes, etc.), o endógeno (atópico o seborreico). Los dos laboratorios (Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals) dieron a conocer por separado las conclusiones preliminares de otro ensayo clínico con similares resultados, aunque este estudio no ha sido revisado (julio 2014) por expertos independientes. El eczema es una patología para la que existen pocos fármacos con eficacia contrastada. El fármaco es Dupilumab; y el estudio, publicado en la revista The New England Journal of Medicine, ha sido dirigido por Lisa A. Beck, profesora de dermatología en Rockefeller Medical Center, quien trabaja como consultora a sueldo para ambos laboratorios, Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals. En el mismo número de la revista también se ha publicado los resultados de dos ensayos clínicos fase III con un nuevo medicamento, Secukinumab desarrollado por Novartis AG. En estos estudios Secukinumab muestra una notable eficacia frente a la psoriasis. [Ambos fármacos, Dupilumab y Secukinumab son anticuerpos monoclonales como se infiere del sufijo –mab, de monoclonal antibody]. Para la psoriasis existen ya varios tratamientos eficaces. Sin embargo, Mark Lebwohl, responsable de Dermatología del Mount Sinai Hospital, en New York, autor principal del trabajo, declaró que Secukinumab parece ser superior que los tratamientos actuales, “pero solo un poco mejor”.  Si bien algunos expertos afirman que Dupilumab no muestra una eficacia superior al tratamiento inmunosupresor, el nuevo anticuerpo monoclonal tiene un mecanismo de acción más específico (anula dos proteínas del sistema inmune, las interleucinas 4 y 13), y esta mayor especificidad podría hacerlo más seguro. CONSIDERACIONES SOBRE LAS INTERLEUCINA-4  IL4 es segregado primariamente por las células Th (células T helper) CD4+, pero también por basófilos, mastocitos y células T Natural Killer (NKT). IL4 es una de las citoquinas más poderosas y con efectos más ubicuos (pleiotrópicos) del organismo. La acción de IL4 es antagónica al INFγ. Debido a su ubicuidad IL4 influye en casi todos los tipos celulares. En las células T, la IL4 es crucial para la diferenciación y crecimiento de la estirpe celular Th2. IL4 es una citoquina fundamental para el correcto funcionamiento de la respuesta humoral necesaria para combatir los patógenos que viven y se reproducen en el medio extracelular. Su acción sobre las células B es estimular su crecimiento y diferenciación. IL4 es un factor de crecimiento de los mastocitos, jugando una trascendente función en la respuesta frente a las infestaciones por parásitos, mediadas por la IgE. Sobre los macrófagos IL4 inhibe la secreción de citoquinas proinflamatorias, tales como TNF e IL1β. Como resultado se inhibe la producción de intermediarios de oxígeno y nitrógeno, y se bloquea la expresión, inducida por IFNγ, de moléculas de adhesión tales como ICAM y E-selectina. CONSIDERACIONES SOBRE LA INTERLEUCINA-13 La IL13 está estrechamente relacionada con la IL4, pero las respuestas de las células a la IL13 son de menor magnitud que los desencadenados por la IL4.
En uno de los ensayos, 109 pacientes adultos con dermatitis atópica calificada como moderada a grave, fueron tratados durante 12 semanas. Un 85% de los pacientes que recibieron inyecciones semanales de Dupilumab consiguieron una reducción del 50% en la extensión de sus placas de psoriasis, versus un 35% de los pacientes que recibieron inyecciones semanales de placebo. Un 40% de quienes fueron tratados con Dupilumab lograron la resolución completa, o casi completa, de su eczema, en relación con el 7% de los pacientes del grupo placebo. Una diferencia similar, a favor de Dupilumab, se observó cuando se tuvo en cuenta el prurito como criterio de valoración. Los pacientes incluidos en el grupo de estudio (tratados con Dupilumab) tuvieron menos infecciones dermatológicas en relación al grupo placebo. Los únicos efectos adversos comunicados en el grupo de estudio fueron cefalea y rinorrea. Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals, comunicaron el miércoles, 9 de julio, independientemente, que se había completado un extenso estudio clínico fase II con 380 pacientes. Este ensayo confirmaba los hallazgos de los estudios clínicos previos, llevados a cabo con muchos menos pacientes. El paso siguiente es iniciar estudios clínicos fase III, última etapa para solicitar la aprobación por la F.D.A. (Food and Drug Administration) norteamericana. Dupilumab también ha mostrado potencial utilidad en el tratamiento del asma. Si finalmente Dupilumab llega a comercializarse podría convertirse en el primer medicamento “biológico” (fabricado por células vivas) para el tratamiento de la dermatitis atópica. Existen otros dos laboratorios, Johnson & Johnson y Chugai Pharmaceuticals, que también tienen potenciales medicamentos “biológicos” para el tratamiento de la dermatitis atópica en distintos estadios de investigación clínica, cuyo mecanismo de acción es diferente al del Dupilumab, según el National Eczema Association.
Por el contrario, existen ya en el Mercado Farmacéutico varios medicamentos “biológicos” para el tratamiento de la psoriasis: Enbrel® (Etanercept) de Amgen; Humira® (Adalimumab) de AbbVie®; y Remicade® (Infliximab) y Stelara® (Ustekinumab) de Johnson & Johnson. La psoriasis es una enfermedad dermatológica inflamatoria caracterizada por hipertrofia de la epidermis que deriva en eritema, descamación y engrosamiento de la piel. Es una patología autoinmune mediada por células T. La presentación más habitual es la psoriasis vulgar (psoriasis vulgaris); otras formas menos frecuentes son la psoriasis de los flexos, la psoriasis en forma de pústulas, y la eritrodérmica. Las placas de psoriasis se presentan con mayor frecuencia en el extensor de las rodillas, codos, manos, cuero cabelludo y región sacra. La psoriasis es incurable. Los diversos tratamientos van dirigidos a lograr la remisión hasta un nivel aceptable por el paciente. Los dos ensayos clínicos financiados por Novartis AG involucraron a más de 2.000 pacientes. Un criterio (punto final de estudio) fue el porcentaje de pacientes que conseguían una disminución de la gravedad de la psoriasis de un75% al cabo de 12 semanas de tratamiento. A este criterio se ajustaron entre un 67% y un 82% de los pacientes que recibieron Secukinumab. El resultado es espectacular si se compara con el 5% logrado en el grupo placebo; e incluso frente al 44% del grupo control (tratado con Enbrel®). Más de la mitad de los pacientes tratados con Secukinumab tuvieron una remisión completa, o casi completa, de sus placas de psoriasis al cabo de 12 semanas (duración del estudio). Secukinumab (un anticuerpo) anula la actividad de una proteína del sistema inmune denominada interleucina-17 (IL17). CONSIDERACIONES SOBRE LA INTERLEUCINA-17 (IL17A)  La interleucina IL17 se sintetiza exclusivamente en las células T CD4+ que ya han sido activadas (células de memoria) [las células T CD4+ naïve no la sintetizan]. IL17 actúa sobre células del estroma tales como queratinocitos, fibroblastos, células epiteliales y células endoteliales. En estas estirpes celulares induce la síntesis y secreción de diversas citoquinas proinflamatorias (IL6, IL8; y G-CSF, acrónimo de Granulocyte-Colony Stimulating Factor). IL17, por intermediación de la secreción de IL8, estimula la migración de neutrófilos humanos in vitro. In vivo, IL17 induce la neutrofilia IL6-dependiente (experimentos en ratones). Se observa un aumento muy importante de neutrófilos en sangre, pero sin activación de las células precursoras de la médula ósea. Así mismo, IL17 induce la expresión de ICAM en fibroblastos. [ICAM es el acrónimo de InterCellular Adhesion Molecule]. Se detectan elevadas concentraciones de IL17 en el líquido sinovial, con el subsiguiente aumento de los niveles de IL6 producidos por células no-linfoides. Este proceso contribuye al deterioro inflamatorio de la articulación. Novartis AG ha solicitado la aprobación para Secukinumab. Otros laboratorios (Eli Lilly, Amgen y AstraZeneca) se hallan en fases avanzadas de evaluación de sus potenciales anticuerpos monoclonales contra la interleucina-17. Zaragoza, 16 de julio de 2014 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Florentino Ballesteros, 11-13 50002 Zaragoza |
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