La testosterona se reduce químicamente hasta dihidrotestosterona, reacción catalizada por la enzima 5α-reductasa, que transcurre en el interior celular. Esta enzima juega un papel crítico en el desarrollo y crecimiento de la glándula prostática masculina desde la fase fetal. Una vez que la próstata está totalmente formada, no se conoce cuál es la función fisiológica de la dihidrotestosterona en la próstata. Se conoce de modo indubitado su implicación en la hipertrofia de próstata, adenocarcinoma de próstata y alopecia androgénica.

Se han discriminado dos isoenzimas de la 5α-reductasa, que se denominan 5α-reductasa tipo 1 y 5α-reductasa tipo 2.

La isoforma 5α-redutasa tipo 1 es más abundante en piel e hígado; mientras la 5α-reductasa tipo 2 predomina en genitales masculinos y folículos pilosos. Ambas isoenzimas 5α-reductasa (tipos 1 y 2) se expresan en el tejido prostático, si bien la actividad 5α-reductasa tipo 2 es predominante.

Dutasteride (comercializado en España como Avidart® cápsulas conteniendo 0,5mg de Dutasteride) es un inhibidor dual del enzima 5α-reductasa (inhibe ambas isoformas enzimáticas). Se logra así una supresión máxima (de hasta un 90%) de la síntesis de dihidrotestosterona (la inhibición conseguida con Finasteride es de alrededor del 70%).

La única indicación autorizada para Dutasteride es la hipertrofia benigna de próstata, bien en régimen de monoterapia (Avidart®); o asociado a 0,4mg de Tamsulosina — un antagonista del receptor adrenérgico α_1A — (nombre registrado de la asociación: Duodart®).

Dutasteride, químicamente un 4-azasteroide de síntesis, es un inhibidor potente, selectivo y prácticamente irreversible de las dos isoformas de la enzima 5α-reductasa. La disociación del complejo “Dutasteride ↔ enzima” es extremadamente lenta, tanto in vivo como in vitro, por lo que la inhibición se considera irreversible a efectos prácticos. En relación a la Finasteride, Dutasteride inhibe la 5α-reductasa tipo 1 con una afinidad 45 veces superior; e inhibe la 5α-reductasa tipo 2 con una afinidad 2,5 veces superior.

En condiciones normales, la próstata tiene el tamaño aproximado de una nuez. Se halla situada debajo de la vejiga, rodeando la parte superior de la uretra.

Cuando se halla hipertrofiada puede presionar la uretra, dificultando, incluso obliterando el flujo de orina a través de la uretra, el conducto de evacuación de la vejiga urinaria.

La prevalencia de hipertrofia de próstata aumenta con la edad. Casi 9 de cada 10 hombres con edades ≥80 años tienen hipertrofiada su próstata; y casi la mitad de los hombres con edades ≥50 años sufren síntomas relacionados con hipertrofia benigna de próstata. Por otra parte, probablemente consecuencia de la mayor expectativa de vida, el cáncer de próstata es cada vez más más común en las sociedades occidentales. Las estimaciones son muy variables, pero las más ajustadas indican que 1 de cada 6 hombres padecerán cáncer de próstata en los países desarrollados (estimaciones de 2013). Por suerte, gracias al desarrollo de nuevos y eficaces medicamentos, unida a la prostatectomía quirúrgica, la mortalidad debida a cáncer de próstata está disminuyendo a pesar de su creciente prevalencia. Finasteride (Proscar®) representó un punto de inflexión en los índices de mortalidad por cáncer de próstata (consultar informe sobre Finasteride en esta página web).

Dutasteride se comercializa como cápsulas de gelatina blandas conteniendo 0,5mg, registradas con el nombre de Avidart®. [En otros países el nombre registrado es Avodart®].

Siguiendo la administración de una única cápsula de gelatina blanda de 0,5mg a 5 voluntarios sanos, se alcanzó una concentración máxima (C_MÁX) de 1,27ng/ml a cabo de 1 hora [rango: 1↔3 horas]. El Área Bajo la Curva (AUC, Area Under Curve) — que representa la cantidad total de fármaco absorbida — fue 21,7ng x hora x ml^-1. La Biodisponibilidad fue ≈60%. La toma del fármaco junto con alimento no modifica la Biodisponibilidad de una manera clínicamente significativa.

Cuando Dutasteride se administró a pacientes con hipertrofia benigna de próstata durante 24 semanas a razón de 1 cápsula de gelatina blanda de 0,5mg, la concentración una vez logrado el estado de equilibrio (steady-state) (C_SS) fue 38ng/ml. Estos resultados fueron consistentes con los obtenidos en voluntarios que tomaron el fármaco durante más de 6 meses.

Dutasteride se une extensamente a proteínas plasmáticas (99% a la albúmina; y 96,6% a la α1-glucoproteína).

El Volumen Aparente de Distribución (V_D) se halla en el rango 300↔500 L. El medicamento se distribuye en tejidos centrales y periféricos, incluyendo el semen. Por esta razón, los hombres que toman el fármaco no deberían procrear, dado el riesgo de feminización de los fetos masculinos. Al cabo de 1 año de tratamiento la concentración media de Dutasteride en semen es de 3,4ng/ml (estudios en voluntarios sanos), que representa aproximadamente el 11% de la concentración de Dutasteriide en plasma (una vez logrado el estado de equilibrio durante la administración crónica). La concentración de Dutasteride en el semen alcanza el equilibrio (steady-state) al cabo de 6 meses de tratamiento.

Dutasteride se metaboliza en el hígado y se excreta en heces. Se han detectado 5 metabolitos en el suero, tres de ellos tienen algo de actividad inhibidora 5α-reductasa (isoformas 1 y 2); y solo uno de estos metabolitos (6β-hidroxi-dutasteride) tiene una actividad farmacológica similar al propio Dutasteride.

De cada dosis de Dutasteride administrada:

      ~ 5% se excreta sin metabolizar.

      ~40% se excreta como metabolitos, fundamentalmente en heces.

      <1% se excreta en orina sin metabolizar.

      ~55% de cada dosis administrada sigue una ruta que no ha sido desentrañada.

Cuando Dutasteride se administró a pacientes con hipertrofia benigna de próstata en el rango de dosis 0,01 a 0,5 mg q.d. durante dos años, el fármaco se ajusta a una cinética no lineal (el comportamiento cinético varía en función de la dosis administrada). El Aclaramiento plasmático se halla en el rango 0,83Lxh^-1 a 1,54Lxh^-1.

La Vida Plasmática Media (T_1/2) una vez alcanzado el estado de equilibrio es de 5 días. Una Vida Plasmática Media tan prolongada tiene la ventaja de que se reduce el impacto del olvido en la toma de una dosis. En un estudio se observó que el 25% de los pacientes que recibieron una dosis de 0,5mg de Dutasteride diaria durante dos años consecutivos, mantenían una concentración >0,5ng/ml la decimosexta semana después de interrumpir el tratamiento, mientras la concentración de dihidrotestosterona se mantenían en el 20% de su valor basal.

No se ha estudiado la cinética del Dutasteride en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. No obstante, se puede inferir que no será necesario reajuste de dosis en caso de insuficiencia renal, debido a que la eliminación urinaria es mínima. Sin embargo, se debería ser prudente en caso de insuficiencia hepática, debido a su extenso metabolismo por las isoenzimas del Citocromo P450 del hígado.

Tampoco se considera preciso reducir la dosis habitual (1 cápsula blanda de 0,5mg diarios) a pacientes ancianos; y esto no obstante que la T_1/2 aumenta con la edad (~170 horas en hombres adultos en el rango de edad 20↔49 años; y ~260 horas en pacientes en el rango de edad 50↔69 años).

Tras iniciar el tratamiento con Dutasteride:

1)      La concentración sérica de dihidrotestosterona disminuyen >90% al cabo de 2 semanas.

2)      Los niveles de PSA (Prostatic Specific Antigen) disminuyen ~ 40% a los 3 meses de tratamiento; y hasta un 50% una vez  transcurridos entre 6 meses y 24 meses.

3)      El volumen de la próstata (recordar que el tamaño normal de la glándula es como una nuez o una pelota de golf) se reduce en ~ 25% desde su tamaño hipertrofiado.

4)      La percepción de mejora en el flujo de orina suele manifestarse al cabo de 1 mes aproximadamente.

5)      La mejora de la sintomatología asociada con la hipertrofia benigna de próstata se hace evidente al cabo de unos 3 meses aproximadamente.

En las situaciones de grave hipertrofia de próstata se requiere un tratamiento que asocie Dutasteride (inhibidor de la enzima 5α-reductasa) con bloqueante del adrenorreceptor α₁ (vg Doxazosina). Este último fármaco se retira al cabo entre 6 meses y 1 año de tratamiento, en función de la mejoría sintomática.

La sinergia entre un inhibidor de la 5α-reductasa (Finasteride) y un antagonista del receptor α₁ (Doxazosina) se evidenció en el ensayo clínico Medical Therapy Of Prostatic Symptoms (acrónimo MTOPS) [McConnell JD, Boehrborn CG, Baustita OM., et al. The long term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hiperplasia. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 2387-2398].

Sin embargo, la falta de un estudio equivalente entre Dutasteride y un bloqueante del receptor adrenérgico α₁, determina que no se recomiende este tratamiento de combinación; pero solo sobre la base de la ausencia de experiencia práctica en la asociación de estos dos fármacos, no por razones estrictamente teóricas.

La hipertrofia de próstata es una enfermedad progresiva asociada al envejecimiento masculino, siendo sus principales complicaciones la retención urinaria (un cuadro clínico agudo que precisa una intervención médica urgente, quirúrgica en ocasiones); y el riesgo de progresión hacia adenocarcinoma de próstata. Los inhibidores de la enzima 5α-reductasa (Finasteride, Dutasteride) han demostrado indubitada eficacia para prevenir ambas complicaciones, mejorando los parámetros asociados a la hipertrofia prostática, disminución de dihidrotestosterona mediante. Lo anterior es especialmente evidente en pacientes con un volumen prostático >30ml y una PSA >1,5ng/ml.

Los efectos adversos de Dutasteride son asumibles por el paciente (ver tabla bajo el epígrafe siguiente).

Tabla obtenida de la siguiente referencia bibliográfica:

Andriole GL, Kirby R. Safety and tolerability of the dual 5α-reductase inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hiperplasia. Eur. Urol. 2003; 44: 82-88.

Los medicamentos para la hipertrofia prostática abordan el problema desde un triple enfoque:

      ↓ el tono de la musculatura lisa de la próstata: medicamentos bloqueantes del receptor adrenérgico α_1A (Alfuzosina, Tamsulosina, Silodosina y Terazosina). Los receptores α_1A se localizan en la próstata, cuello de la vejiga urinaria y la parte de la uretra unida a la próstata. [Los receptores α_1B se localizan en el sistema cardiovascular].

      Disminución de la síntesis de dihidrotestosterona (por adición de dos equivalentes de reducción a la testosterona exógena a la glándula). Esta reacción está catalizada por la enzima 5α-reductasa. Los fármacos incluidos en este grupo son inhibidores de la enzima 5α-reductasa. En la actualidad hay dos medicamentos comercializados: Finasterida y Dutasterida (motivo de este informe técnico). La disminución de la concentración prostática de dihidrotestosterona (el principal andrógeno prostático) inhibe la proliferación del tejido prostático,  disminuyendo el tamaño de la glándula (↓ de ~ 25%).

      Análogos de la LHRH (acrónimo de Luteinizing Hormone Release Hormone). Los medicamentos de este grupo inhiben la secreción fisiológica de gonadotropinas, entre ellas testosterona. Su prescripción se restringe al adenocarcinoma de próstata. Los fármacos análogos de la LHRH incluyen: Buserelina (como éster del ácido acético), Goserelina, Leuprorelina (como éster del ácido acético), y Triptorelina.

El receptor androgénico, designado como N3A, es miembro de una familia de receptores nucleares que incluye los receptores de las hormonas esteroides, receptores de hormonas tiroideas, y otros sin ligando conocido.

El receptor androgénico se localiza en el citoplasma, unido a una proteína. Cuando un ligando (Testosterona o Dihidrotestosterona) se une al receptor, la proteína se disocia del receptor, y el complejo “ligando ↔ receptor” forma un dímero que se desplaza al núcleo celular. El complejo “ligando ↔ receptor” recluta co-activadores que actúan como factores de transcripción, que activan o reprimen la expresión de genes específicos.

Zaragoza, a 14 de noviembre de 2013

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza