El esquivo bacilo de Koch

publicado a la‎(s)‎ 21 sept. 2015 11:11 por Lopeztricas Jose-Manuel

EL ESQUIVO BACILO DE KOCH



Baños de sol de jóvenes situados en hiperextensión, posición con la que se trataba de evitar deformidades. Sanatorio de Stannington, primer sanatorio para tuberculosos del Reino Unido. Reproducción autorizada: fotografía de laWellcome Foundation.

«Nous sommes les pélerins d’un merveilleux voyage, celui qui nous permet, en remontant les annés, de contempler les progrès accomplis. Cent ans de labeur ont permis de porter nos connaissances dans le domain de la tuberculose à un degré que peuvent nous envier nos collègues d’autres disciplines. Qu’il s’agisse de diagnostic, de traitement ou de prèvention, nous avons maintenant entre les mains des armes puissantes. De cette maladie, certes nous ne savons pas tout, mais nous trevoir, nous tournant vers l’avenir, la fin du flèau tuberculeux». Fragmento del discurso[1] pronunciado por Etienne Bernard[2], Bruselas, 1950.

El término tuberculosis deriva del prefijo tuber que significa “protuberancia” o “tumor” y el sufijo “osis”, degeneración inflamatoria. La tuberculosis, antaño denominada «peste blanca», se puede considerar una “degeneración inflamatoria de tipo nodular”.




El vocablo tuberculosis aparece por primera vez en un texto médico de Johann Lucas Schlönlein del año 1882, el mismo año en que Robert Koch aisló el bacilo causal, Mycobacterium tuberculosis, conocido también como «bacilo de Koch». A esta enfermedad se la designaba como tisis[3], a los enfermos, tísicos, llegando a existir una ciencia referida como “tisiología”.

El tratamiento farmacológico de la tuberculosis se dirige a la eliminación drástica de las colonias demicobacterias de rápida multiplicación, seguida de un tratamiento sostenido para la erradicación de colonias menos activas, que bien permanecen latentes o se dividen de modo intermitente, perpetuando la infección durante décadas, en ocasiones durante toda la vida.

Según estimaciones uno de cada tres seres humanos son (somos) portadores del bacilo tuberculoso. La infección debuta si se dan condiciones que favorezcan la multiplicación de la micobacteria, tales como una disminución del status inmunitario y/o deterioro de las condiciones sanitarias de la comunidad (guerras, catástrofes naturales, etc.). La tuberculosis se considera un problema de salud global. En el año 1993 la Organización Mundial de la Salud estableció un programa designado DOTS, acrónimo de Direct Observed Treatment Short, consistente en la administración de tratamientos de corta duración que incluían isoniazida como fármaco principal. El programa se vio truncado en parte por el surgimiento de cepas resistentes, designadas con los acrónimos MDR (Multi-Drug-Resistent) y XDR (eXtended-Drug-Resistent). La infección por VIH contribuyó de modo significativo a la aparición de estas cepas resistentes.

La tuberculosis es una enfermedad muy contagiosa que se transmite por vía aérea y afecta principalmente al tejido pulmonar, pero también a otros órganos, tales como cerebro y riñones.

HISTORIA DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUBERCULOSA

ESTREPTOMICINA


Durante la década de 1940 se desarrollaban exhaustivos programas de investigación de microorganismos del suelo. Una de las investigaciones condujo al aislamiento por Selman Waskman de un metabolito de Actinomyces antibioticus, al que denominó actinomicina. Tras su estudio por laboratorios Merck[4], su toxicidad se consideró inaceptable para su empleo en terapéutica.

A comienzos de la década de 1940 ya se conocía la especificidad de la penicilina contra los microorganismos Gram positivos. Selman Waskman[5] se focalizó en la búsqueda de antibióticos útiles frente los gérmenes Gram negativos, más específicamente contra el bacilo tuberculoso, que cada año mataba millones de personas en todo el mundo. La investigación (bibliográfica y clínica) le condujo a reevaluar un producto que René Dubois había aíslado28 años atrás. Se trataba de una sustancia aislada de Streptomyces griseus. Es así como se descubrió, redescubrió de hecho, la estreptomicina[6] en el año 1943. Los ensayos iniciales mostraron que era eficaz en casos de peste, brucelosis y disentería. Su estructura química aminoglucosídica se desentrañó en el año 1947[7].

La estreptomicina fue durante muchos años la piedra angular en el tratamiento de la tuberculosis. Al principio se administraban dosis muy elevadas, notificándose desde el principio toxicidad sobre el nervio auditivo (8º par craneal) que derivaba en ocasiones en sorderas irreversibles. Comenzaron a pautarse dosis más bajas, pero ello contribuyó al desarrollo de cepas resistentes. Esta circunstancia también espoleó la investigación de nuevos medicamentos antituberculosos.




ISONIAZIDA Y PIRAZINAMIDA

El descubrimiento de la isoniazida en el año 1952 representó probablemente el mayor avance en el tratamiento de la tuberculosis. Su síntesis se enmarca en los trabajos de Gerhart Domagk que condujeron al descubrimiento de las sulfamidas durante la que podríamos llamar “década prodigiosa” de la quimioterapia antibiótica, los años 40 del siglo pasado. Uno de los compuestos intermedios de la síntesis de las sulfamidas, benzaldehído tiosemicarbazona, mostró una eficacia antituberculosa superior a las propias sulfamidas. De toda la serie de tiosemicarbazonas[8] sintetizadas por Gerhart Dogmak se seleccionó tiacetezona por su potencial terapéutico. Esta sustancia se había ensayado en Alemania durante los años postreros de la Segunda Guerra Mundial. Tras la confiscación de la investigación química alemana al final de la Segunda Guerra Mundial, los farmacólogos norteamericanos rechazaron la tiacetazona por su excesiva toxicidad.

Investigaciones parejas realizadas por laboratorios Lederle yHoffman-La Roche evidenciaron que tanto la nicotinamida como los derivados de la piridina mostraban actividad tuberculostática. La investigación química trató de sintetizar una molécula cuya estructura integrase las de la nicotinamida y piridina. Se sintetizó el isonicotinaldheído de tiosemicarbazona. Su actividad antituberculosa era modesta; pero una de las sustancias intermedias durante su síntesis química se mostró incluso más activa que el producto final. Este compuesto fue ensayado en diversos pacientes tuberculosos de New York. Su eficacia para esterilizar las cavitaciones tuberculosas no dejó lugar a dudas, comercializándose con el nombre de isoniazida en 1952.

PAS (p-aminosalicílico)

La investigación[9] que condujo al ácido p-aminosalicílico, más conocido por su acrónimo PAS, tuvo lugar durante la década de 1940, y partió de la búsqueda de sustratos adecuados para el cultivo in vitro del bacilo tuberculoso. Se había observado que los medios de cultivo enriquecidos con los ácidos salicílico y benzoico aumentaban el consumo de oxígeno de los cultivos de Mycobacterium tuberculosis[10]. En esos años se acababa de formular la «teoría de los antimetabolitos» que sirvió de marco conceptual para el desarrollo de innovadores fármacos (vg metotrexato). Uno de los sustratos con los que se enriquecían los cultivos deMycobacterium tuberculosis fue el ácido p-aminosalicílico. En el año 1944 diversos ensayos realizados en la sede de Malmö (Suecia) de los entonces laboratorios Kabi Pharmacia[11] mostraron su eficacia en el tratamiento de la infección tuberculosa.

El PAS tiene una limitación que condiciona su inclusión en numerosos protocolos de tratamiento. Es una molécula muy hidrófila, eliminándose rápidamente por excreción renal. Es, pues, necesaria la administración de grandes dosis diarias (12g), si bien ha de hacerse en varias tomas diarias para contrarrestar su acción emetógena.

PIRAZINAMIDA



La pirazinamida se introdujo en el año 1952, sintetizada independientemente por Kushner[12] (Laboratorios Lederle), ySolotorovsky[13] (Merck). Su toxicidad lo ha relegado a fármaco de 2ª elección, en tratamientos de corta duración.




ETAMBUTOL



Este medicamento se introdujo en el año 1961. Fue el resultado del programa de investigación de Laboratorios Lederle tras el hallazgo de las propiedades antituberculosas de la N, N-diisopropiletilendiamina[14].

 Etambutol representó un gran avance por su aceptable tolerancia a la vez soslayaba el problema de la resistencia a los fármacos. Su principal limitación son los efectos adversos de tipo oftalmológico[15] que hacen precisa la monitorización de la función visual durante el tratamiento.

Etambutol es un tuberculostático, no solo frente a Mycobacterium tuberculosis, sino también contra el complejo Mycobacterium avium. Sin embargo, no se le conoce ninguna otra actividad farmacológica.

Etambutol se incluye, de sólito, en los protocolos «triple terapia» [isoniazida + etambutol + (estreptomicina o PAS)]. Estos protocolos evitan, bien estreptomicina (necesidad de administración parenteral), o PAS (yatrogenia emetógena).



RIFAMPICINA


La rifampicina[16] se introdujo en terapéutica en los primeros años de la década de 1960. Había transcurrido un trienio desde que un programa de investigación de Laboratorios Lepetit había permitido descubrir una nueva clase de antibióticos a partir de diversas especies de los géneros Streptomyces y Nocardia, actualmente unificados en un género,Amycolatopsis. El antibiótico se denominórifampicina por la película “Rififi”[17]. El primer metabolito antibacteriano aislado fue rifampicina-B en un trabajo conjunto de Laboratorios Lepetit y Ciba. La modificación en laboratorio de la estructura de la rifampicina-B tenía dos objetivos: aumentar su potencia antibiótica a la vez que disminuir su rápida eliminación biliar. La limitada actividad antibacteriana se atribuía a la presencia de un resto de ácido glucólico que dificultaba la difusión a través de la membrana bacteriana. Se obtuvo así la rifamicina-SVen el año 1963.

La modificación de la rifamicina-SV con la adición de sustituyentes en posición 3 llevó finalmente a la rifampicina, sintetizada en el año 1965 e introducida en terapéutica en 1968.

Químicamente la rifampicina es 3,4-(4-metilpiperazinil-iminometiliden)-rifampicina-SV[18].




La rifampicina se ha modificado químicamente dando lugar a análogos semisintéticos, entre otros rifabutinrifapentina y rifaximina.

Tras su introducción en terapéutica la rifampicina se consideró medicamento «de 1ª elección» en el armamentaria antituberculoso. Pronto aparecieron resistencias. Así, los protocolos de tratamiento consistían ciclos de 2 a 4 meses con «triple terapia» [isoniazida + rifampicina + (etambutol o estreptomicina)], seguidos por tratamientos de «doble terapia» [isoniazida + rifampicina] hasta completar 18 meses de tratamiento.

Esta tendencia de asociar tratamientos de “ciclo breve” con otros de “ciclo prolongado” es una tendencia general en el tratamiento de la tuberculosis.

Los programas de tratamiento de la tuberculosis son un oxímoron: de un lado deben ser complejos (asociar varios fármacos) para limitar el surgimiento de cepas resistentes; y, por otra parte, deben ser lo más simples posible para aumentar la adherencia a los tratamientos, sobre todo en países pobres, donde la prevalencia de la infección es más elevada y el problema de las resistencias más grave.




TUBERCULOSIS RESISTENTE

Las cepas resistentes a la tuberculosis son catalogadas como MDR (Multiple-Dosis-Resistent) y XDR (eXtended-Drug-Resistent).



Bedaquilina (TMC207)  es un derivado diarilquinolínico desarrollado porJanssen Pharmaceutica, un división de Johnson & Johnson. Inhibe la enzima ATP-sintetasa, necesaria para la replicación de la micobacteria. Logra la esterilidad de las cavitaciones tuberculosas tras 18 a 24 meses de tratamiento. Su principal efecto adverso son arritmias cardíacas, potencialmente mortales.







Petromanid (PA-824) se halla en la actualidad en fase de estudio clínico en Sudáfrica, una de las regiones del mundo con mayor prevalencia de cepas MDR y XDR. Petromanid parece acortar la duración de los tratamientos, uno de los principales objetivos de la quimioterapia antituberculosa.





Delamanid, derivado nitroimidazólico, es un pro-fármaco. Tras la reducción química del grupo nitro (-NO2), el metabolito, verdadero principio activo, inhibe la síntesis de la pared celular de Mycobacterium tuberculosis.

Los tratamientos con delamanid son prolongados, 24 meses, a razón de 100mg b.i.d.[19] El principal problema del delamanid es la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma al cabo de entre 6 y 10 semanas de tratamiento. Este efecto se relaciona con la acumulación del metabolito DM-6705. Un intervalo temporal QT > 500 milisegundos se consideracriterio para suspender el tratamiento. Así mismo, una albuminemia < 2,8g/dl (2,8g%) contraindica la prescripción de delamanid. Durante el curso de tratamiento con delamanid es perentoria la monitorización electrocardiográfica del paciente, situación técnicamente inviable en muchos países pobres en los que la prevalencia de cepas resistentes (MDR, XDR) es más elevada.

PREVENCIÓN DE LA TUBERCULOSIS LATENTE

En personas con reacción Mantoux[20] positiva se debe instaurar tratamiento con isoniazida con objeto de prevenir el desarrollo de tuberculosis activa. Esta praxis clínica es eficaz en países con baja prevalencia, no así en aquellos donde la prevalencia de tuberculosis es elevada, en los que el riesgo de reinfección es importante.

A lo largo de los siglos la tuberculosis ha afligido a la humanidad, habiendo quedado plasmada como ninguna otra enfermedad en el arte, la literatura, incluso la música. El imaginario colectivo está plagado de nombres de pintores, literatos y músicos que vivieron y murieron tempranamente por este bacilo. El progreso y el desarrollo parecían años atrás haber causado la inflexión definitiva de la otrora denominada «peste blanca». La aparición del SIDA a comienzos de la década de 1980 contribuyó al resurgimiento de la infección y la aparición de cepas resistentes (MDR, XDR) a la farmacoterapia clásica.

La tuberculosis continúa representando un gravísimo problema de salud a escala global. Es necesario usar cautamente los medicamentos actualmente disponibles, así como el desarrollo de nuevos fármacos que se muestren resolutivos frente a las nuevas cepas de esta esquiva y ancestral bacteria.

Debemos asumir propio el sufrimiento ajeno como parte de nuestro compromiso profesional y científico. «La enfermedad es la prueba de la fibra moral del individuo y la sociedad» (Albert Camus, «La peste», 1947), «un medio de redención para los caídos y marginados» (Alejandro Dumas, «La dama de las camelias», 1848).

[1] «Somos peregrinos de un viaje maravilloso que nos permite contemplar el progreso con perspectiva. Cien años de duro trabajo han hecho posible alcanzar tal grado de conocimiento en el campo de la tuberculosis que pueden envidiar otras disciplinas. Tanto si se trata del tratamiento o de la prevención, tenemos entre manos armas poderosas. Esta enfermedad, de la que ciertamente no sabemos todo, nos sitúa en el porvenir, el fin del flagelo tuberculoso».

[2] Cuando Etienne Bernard pronunció este discurso todavía no se habían descubierto los trascendentes medicamentos que modificaron el curso de la enfermedad.

[3] Etimológicamente, tisis deriva del latinismo phthisis, derivado del griego clásico, siendo su significado debilidad o consumición.

[4] Merck se suele denominar en el ámbito europeo como Merck, Sharp & Dohme.

[5] El proyecto de investigación de Selman Waskman se financió con $9,600 (de laépoca) por la Commonwealth Fund.

[6] Schatz A., Bugie E., Waskman S.A. Streptomycine, a substance exhibiting antibiotic activity against Gram-positive bacteria. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994; 55: 66-9.

[7] Brink N.G., Folkers K. Streptomycine, ed. S.A. Waskman. Baltimore, Maryland: Williams & Wilkins; 1949.

[8] Behnisch R., Mieztsch F., Schmit H., et al. Chemical studies on thiosemicarbazones with particular reference to antituberculosis activity. Am Rev Tuberculosis 1950; 61: 17.

[9] Ryan F. Tuberculosis: The Greatest Story Never Told. Bromsgrove: Swift; 1992.

[10] Bernheim F. The effect of salicylate on the oxygen uptake of the tubercle bacillus. Science 1940; 92:204.

[11] Lehmann J. Para-aminosalicylic treatment of tuberculosis. Lancet 1946: 1: 15-16.

[12] Kushner S., et al. Chemotherapy of tuberculosis II. The synthesis of pyrazinamides and related compounds. J Am Chem Soc 1952; 74: 3617-21.

[13] Rogers E.F., et al. Science 1952; 116: 253.

[14] Wilkinson R.G., et al. Antituberculous agents III. (+)-2,2-(Ethylenediimino)-di-l-butanol and its analogs. J Med Chem 1962; 5: 835-45.

[15] Los efectos adversos oftálmicos asociados a etambutol incluyen neuritis retrobulbar y reubicación del pigmento retiniano, con su traducción en una disminución de la agudeza visual. La yatrogenia oftálmica del etambutol solo se manifiesta cuando se administran dosis elevadas (iguales o superiores a 25mg/Kg, día).

[16] Rifampicina es la denominación en Europa y Australia, mientras en Estados Unidos recibe el nombre de rifampin.

[17] «Rififi», película francesa de cine negro, dirigida por el norteamericano Jules Dassin. Recibió el Premio de la Crítica del Festival de Cannes a la «mejor dirección» en el año 1955.

[18]Maggi N., et al. Rifampicin: a new orally active rifamycin. Chemotherapia 1966; 11: 285-92.

[19] b.i.d.: bis in die (dos veces al día).

[20] El test de Mantoux prueba de la tuberculina utiliza extractos de bacilos muertos. Aparece referida en la literatura el acrónimo TST (Tuberculin Skin Test). Consiste en la inyección intradérmica en el antebrazo de 0,1ml de PPD (Protein Purified Derivative). Tras 2 o 3 días se observa la posible reacción consistente en induración e hinchazón, confirmativa de la exposición al bacilo de Koch (micobacteria tuberculosa). Robert Koch fue galardonado en el año 1905 con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por la identificación del bacilo tuberculoso (Mycobacterium tuberculosis) en el año 1882, un año antes de que aislase el bacilo causante del cólera (Vibrio cholerae); y seis años después de que, en 1876, lograse cultivar in vitro el bacilo causante del ántrax (Bacillus anthracis). Robert Koch intentó usar la tuberculina con fines curativos, sin éxito. El BCG (Bacilo Calmette Guérin) preparado a partir de Mycobacterium bovis se usa para la elaboración de la vacuna contra la tuberculosis. Recomendamos la consulta de la página webhttp://www.info-farmacia.com/recomendaciones-bibliograficas/textos-no-cientificos/the-remedy-thomas-goetz;  así como la lectura del libro The Remedy escrito por Thomas Goetz.

Zaragoza, 21 de septiembre de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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