Enfermedad de Hansen

publicado a la‎(s)‎ 7 ago. 2014 4:39 por Lopeztricas Jose-Manuel

ENFERMEDAD DE HANSEN

“Aun cuando mi piel sea insensible, no lo son mi alma y mi corazón”. Esta inscripción está escrita sobre la roca con la que se funde la tumba de Olivia Breitha, junto a cientos de otras sepulturas apócrifas en Kalaupapa, Hawái. Allí estuvo una de las más célebres leproserías del mundo.

La leprosería de Kalaupapa permanecerá siempre unida al Padre Damien, un misionero belga que llegó al entonces Reino de Hawái en el año 1873 (fotografía que acompaña al texto). Su admirable y abnegada labor trajo dignidad y esperanza a lo que era una “tumba de vivos”. Con la ayuda de los pacientes rehabilitó la iglesia de Santa Filomena, construyó viviendas, plantó árboles, creo un sistema de alcantarillado, estableció un coro; y dio digna sepultura a los muertos. Contrajo lepra, falleciendo en 1889; y allí fue enterrado al lado de unas 2.000 tumbas anónimas. Cuando ya estaba gravemente enfermo de lepra dejó escrito que “se consideraba el misionero más feliz del mundo”.

Hawái abolió las leyes que condenaban al aislamiento a los internos de Kalaupapa en 1969, casi veinte años después del uso sistemático de los medicamentos contra la lepra (ver más adelante). La Cámara Legislativa hawaiana pidió oficialmente perdón por el sufrimiento que las políticas de confinamiento y marginación habían causado a los enfermos.

Otra célebre leprosería es la que se abrió en el año 1893 en Carville, Louisiana, Estados Unidos, para albergar a todos los enfermos diagnosticados de lepra. Este centro, conocido como leprosería de Carville, oficialmente Gillis W. Long Hansen’s Disease Center, ocupaba una plantación abandonada cerca de un dique del río Mississippi.

Cuando se redacta este artículo (julio 2014) se ha celebrado el centenario del nacimiento de Paul Brand, un cirujano pionero en el tratamiento de las lesiones causadas por la lepra. Junto a su esposa, Margaret, trabajaron en diversas leproserías, entre otras en Christian Medical College, en Vellore, y Research and Leprosy Center, en Karigiri, ambas en India; así como en la renombrada, y antes citada, leprosería de Carville, en Louisiana, Estados Unidos. Paul Brand descubrió que la pérdida de los dedos de manos y pies en los estadios avanzados de la lepra no eran debidos a infección por Mycobacterium leprae, sino por la isquemia y el dolor derivado de la afectación de los nervios. Junto al escritor Philip Yancey escribió tres textos: Fearfully and Woderfully Made, In His Image; y, The Gift of Pain.

La lepra (técnicamente enfermedad de Hansen como se comentará más adelante) es una infección crónica que estigmatiza a quienes la padecen, según la Organización Mundial de la Salud, 11 millones de personas en el mundo, sobre todo en África, Sudamérica (principalmente Brasil) y Asia (sobre todo en India). La sola mención de la lepra nos retrotrae a tiempos bíblicos.

Según la tradición, San Lázaro, resucitado por Jesucristo, padeció la lepra. De ahí el nombre con el que se designaba antiguamente a la enfermedad (“Mal de San Lázaro”); y lazaretos los lugares donde se recluía a los enfermos. Los leprosos eran considerados “muertos vivientes” a los que Dios les daba la oportunidad de pasar el purgatorio en vida. Las prácticas descritas en el Levítico (uno de los libros del Viejo Testamento), otorgaba a los sacerdotes la facultad de identificar y excluir de la comunidad a los leprosos. En aquella época, y durante toda la Edad Media, bajo el epígrafe de lepra se incluían también enfermos con sífilis en estadios avanzados y otras dermatosis, considerándolas una misma enfermedad, consecuencia de una maldición o castigo divino.

La Iglesia Cristiana redactó procedimientos por los cuales los sacerdotes reconocían al paciente leproso (Sínodo de Ankyra, año 314). Estas Ordenanzas, que perduraron hasta la Baja Edad Media, dictaminaban que a los leprosos se les administrase los últimos sacramentos (simbolizando la muerte corporal), vistiesen túnicas o capas con una cruz amarilla (simbolizando su purgatorio), y portaran matracas para avisar de su presencia cuando se acercaban a pueblos o ciudades, donde se les negaba el acceso. Así mismo, a los leprosos se les despojaban de todos los derechos civiles, incluido la posibilidad de matrimonio y el derecho de propiedad. La infamia sobre esta enfermedad que, en los estadios avanzados, desfiguraba terriblemente el rostro y otras partes del cuerpo, ha pervivido a lo largo de los siglos.

Gerhard Henrik Armauer Hansen, médico de Bergen (la ciudad hanseática), Noruega, identificó el microorganismo causante de la lepra: Mycobacterium leprae. [La lepra era común en los países escandinavos que, en el siglo XIX se hallaban entre los más pobres de Europa].

A partir de entonces la lepra (oficialmente “enfermedad de Hansen”) dejo de considerarse una maldición divina debida al pecado cuyas consecuencias debían exculparse en vida.

Existe un excelente trabajo sobre la lepra en España, cuya lectura recomiendo [1]: “Historia de la lepra en España” del Dr. José Terencio de las Aguas [Referencia bibliográfica: Piel 2005; 20(9): 485-97].

El bacilo de Hansen  (M. leprae) es una micobacteria, familia a la que también pertenece el microorganismo causante de la tuberculosis, otra mítica enfermedad. Las micobacterias pertenecen al Orden Taxonómico Actynomicetae.

La infección por Mycobacterium leprae afecta a la piel, tejido subcutáneo y fibras nerviosas. Son características las lesiones nodulares (lepromas) que progresan hasta la completa atrofia de la piel y los músculos. En el pasado, cuando no se disponía de tratamientos, daba lugar a terribles deformidades en la cara y el cuerpo, los dedos de manos y pies terminaban por caerse y las personas perdían la visión de modo irreversible.

Hasta ahora no se dispone de vacuna contra la lepra. No obstante se ha preparado una vacuna experimental cuyos primeros ensayos clínicos fase I en voluntarios humanos se prevé darán comienzo en el bienio 2015 - 2016 [2]. El IDRI (acrónimo de Infectious Disease Research Institute) ha invertido 4 millones de dólares en este proyecto durante los pasados doce años.

Solo a comienzos de 1960, casi un siglo después de que G. H. A. Hansen observase bajo el microscopio la micobacteria en los frotis de las lesiones cutáneas (lepromas), fue posible estudiarlo experimentalmente, tanto in vitro como in vivo. En ese año (1960), Shepard logró producir experimentalmente lesiones leprosas en la pata de ratones (un modelo experimental estandarizado para el estudio de la enfermedad de Hansen).

Hasta comienzos de la década de 1970 la lepra se consideraba una infección exclusivamente humana, no hallándose su equivalente en ninguna otra especie. Hoy se  sabe que los armadillos también la padecen, probablemente por antro-zoonosis.


FARMACOTERAPIA HISTÓRICA DE LA LEPRA

 Hasta el desarrollo del armamentaria farmacológico de la lepra, el único remedio era el aceite de chaulmoogra, de hecho una mezcla de ácidos grasos ciclopenténicos extraídos de las semillas de un árbol (Taraktogenos kurzü), de la familia de Flaucourtaceae, que crecen en el sudeste de Asia. Otros árboles tropicales también producen semillas con composiciones y propiedades similares. [En algunos textos el término “chaulmoogra” se simplifica como “chaulmogra” con una sola letra “o”, pero en este escrito mantenemos la denominación original].

Un médico bengalí lo introdujo en Europa en el año 1854, empleándose desde entonces en las colonias europeas en Asia, África y Sudamérica.


Las referencias al aceite de chaulmoogra se encuentran en numerosas leyendas orientales. Las semillas se llevaron a Hawái alrededor de 1800, donde los árboles se aclimataron muy bien. Los aceites extraídos de las semillas de chaulmoogra se usaron en la leprosería de Kalaupapa, comentada al comienzo de este artículo. El uso de los preparados de chaulmoogra persistió durante la primera mitad del siglo XX hasta la instauración de la moderna, más eficaz y consistente terapia anti-leprosa [3].

Para soslayar la acción irritante del aceite de chaulmoogra, se sintetizaron ésteres etílicos o bencílicos de los ácidos grasos, preparados previamente por saponificación del aceite y posterior hidrólisis de las sales de los ácidos. Estos ésteres se emplearon tanto en preparaciones orales como parenterales, incluyendo inyecciones intradérmicas en los propios lepromas (lesiones lepromatosas). Hoy día el aceite de chaulmoogra forma parte de la historia de la farmacología.


FARMACOTERAPIA MODERNA DE LA LEPRA

El medicamento clásico en el tratamiento de la enfermedad de Hansen es la Dapsona (4,4’-Diaminodifenilsulfona). Se sintetizó inicialmente en la Universidad de Friburgo en el año 1908 pero quedó relegada como un hallazgo de laboratorio sin utilidad alguna durante las siguientes dos décadas hasta que en el bienio 1937-1938, N. Rist, F. Bloch-Grumbach, y V. Hamon, reanudan la investigación llevando a cabo su síntesis a partir de la N1-fenilsulfanilamida.

De todos los compuestos sintetizados, el 4,4’-diaminodifenilsulfona y su derivado diacetilado (4,4’-diacetilaminodifenilsulfona) son seleccionados para estudios más detallados. El primero de ellos (4,4’-diaminodifenilsulfona), denominado de modo abreviado Dapsona demostró tener una actividad casi 30 veces superior a la N1-fenilsulfanilamida (a partir de la cual se había sintetizado) cuando se usó en ratones con infecciones estreptocócicas (recordemos que hasta la década de 1960 no se dispuso de un modelo experimental en animales para estudiar los potenciales fármacos contra la lepra). Sin embargo, Dapsona mostró también ser unas 15 veces más tóxica que la N1-fenilsulfanilamida [4,5].

Se inició una afanosa investigación a base de modificar la estructura química de la

Dapsona en la búsqueda de alternativas con menor toxicidad. El primer fruto de esta investigación fue la molécula de glucosulfona (Promin®), un análogo hidrosoluble sintetizado en los entonces Laboratorios Parke Davis. Muestras de esta molécula se ensayaron en cobayas infectados experimentalmente con Mycobacterium tuberculosis. Los estudios se llevaron a cabo en el año 1940 en la Mayo Clinic, en Rochester, Estados Unidos [6].

El hecho de que tanto la tuberculosis como la lepra estén causadas por micobacterias indujo a Guy Faget, a la sazón en la leprosería de Carville, Louisiana (la denominación oficial era Gillis W. Long Hansen’s Disease Center), a ensayar la glucosulfona (Promin®) en los pacientes con enfermedad de Hansen que vivían en régimen casi de reclusión, para los que por aquel entonces no existía otra opción terapéutica que el aceite de chaulmoogra, de eficacia dudosa.

Con la financiación de Parke-Davis & Company, se estudió la eficacia de la glucosulfona en seis pacientes voluntarios en la leprosería de Carville. Los primeros resultados fueron tan favorables que se planificó un estudio clínico más amplio (nada que ver con los actuales ensayos clínicos) empleando glucosulfona y sulfoxona sódica, una sulfona sintetizada en el año 1939 por Hugo Bauer, de laboratorios Abbott [7]. Otros ensayos posteriores en Nigeria e India confirmaron la eficacia de la glucosulfona (Promin®) en el tratamiento de la lepra [8].

No obstante su demostrada eficacia, las sulfonas evidenciaron ser relativamente yatrogénicas [9].

Pronto se constató que la Dapsona era tan eficaz como sus análogos, y más sencilla de sintetizar. Dapsona continúa siendo, a pesar de la aparición de resistencias, el tratamiento electivo de la enfermedad de Hansen.

La imposibilidad de cultivar Mycobacterium leprae in vitro hasta la década de 1960 ha supuesto el principal problema para la investigación de medicamentos leprostáticos.

En el año 2001[10] se consiguió descifrar el genoma completo de Mycobacterium leprae. La secuencia génica ha venido a confirmar lo que se daba por hecho: su elevado grado de homología y, por lo tanto, su proximidad evolutiva con Mycobacterium tuberculosis, y la deriva filogenética a partir de un ancestro común. Solo sobrevive en el interior celular, incluidos macrófagos y células de Schawnn (células que rodean los axones en el sistema nervioso periférico). Además del hombre, la infección leprosa solo se ha constatado en armadillos; y experimentalmente solo se ha logrado producir lesiones lepromatosas en la pata de ratón.

La lepra se propaga por aerosolización de las secreciones respiratorias de los enfermos. El período de incubación es muy variable, entre 4 y 10 años, si bien hay constancia de intervalos de latencia extremos, de entre pocos meses y hasta 30 años. Téngase en cuenta que el bacilo de Hansen (Mycobacterium leprae) tarda aproximadamente 30 días en dividirse. [Compárese con el tiempo de división del bacilo de Koch (~1 día); y la bacteria Gram negativa Escherichia coli (18 a 20 minutos)]. Las infecciones subclínicas son más probables en aquellos lugares donde la lepra continúa siendo endémica. La enfermedad de Hansen es una enfermedad crónica que precisa de tratamientos prolongados, de entre 2 y 3 años.

Los primeros estudios usando Dapsona no tuvieron éxito debido la inaceptable toxicidad de las elevadas dosis a las que se prescribía. Fue así como se sintetizaron alternativas menos tóxicas, pero también menos eficaces, tales como la ya mencionada Glucosulfona sódica (Promin®). El hecho de que la Glucosulfona sódica tuviese que administrarse por vía intravenosa condujo a la síntesis de moléculas alternativas que hicieran factible su administración per os. Las más conocidas fueron Sulfoxona sódica (Diasone®), Acetosulfona (Promacetin®) y Acedapsona.

Pronto se observó que las dosis inicialmente usadas de Dapsona (1 g diario) eran excesivas, causando frecuentemente metahemoglobinemia y hemolisis. Quedó claro que las dosis requeridas para lograr la inhibición de Mycobacterium leprae eran muy inferiores (aproximadamente 100mg q.d.). De esta forma, a partir de la década de 1950 Dapsona se convirtió en el tratamiento de base de la lepra, desplazando a los análogos usados durante la década de 1940. Sin embargo, el empleo de Dapsona como único fármaco leprostático unido a los problemas de incumplimiento de los tratamientos hacía sospechar que pronto aparecerían resistencias al medicamento. La primera comunicación de resistencia a la Dapsona se realizó en el año 1977[11, 12].

 Otro medicamento que ha entrado a formar parte del armamentaria farmacológico de la lepra (antes lo fue de la tuberculosis) es el colorante Clofacimina, un derivado diaminofenacínico, cuya galénica hace factible su administración oral.

Para soslayar el problema de las resistencias, y tras conocerse que Rifampicina tenía una elevada actividad frente a Mycobacterium leprae, la Organización Mundial de la Salud, determinó en el año 1982 incluirla en los protocolos de tratamiento de la enfermedad de Hansen [13].

La Rifampicina es muy resolutiva frente a Mycobacterium leprae, pero la frecuente aparición de resistencias contraindica su empleo en régimen de monoterapia [14, 15].

Los estudios más recientes [16] han demostrado que la combinación de Dapsona, Clofacimina y Rifampicina reduce la duración de los tratamientos a un año. De los tres fármacos, el más resolutivo es la Rifampicina (logra la lisis de >99,9999% de las micobacterias viables). Con el fin de disminuir la aparición de cepas resistentes, Rifampicina se asocia con los otros dos medicamentos, Dapsona y Clofacimina).Los intentos de acortar la duración de los tratamientos por debajo de los 12 meses han dado lugar a un significativo índice de recaídas, de tal suerte que la duración promedio de los tratamientos se mantiene entre 2 y 3 años.

La lepra (enfermedad de Hansen) ha dejado de ser un problema médico y sanitario de primer orden, al menos en los países desarrollados. Ha perdido su aura de enfermedad maldita motivada por siglos de ostracismo, incomprensión, ignorancia y rechazo. Continúa siendo un problema de salud en muchos países pobres, donde muchos pacientes ni siquiera tienen acceso a la medicación. El número de portadores asintomáticos es así mismo muy elevado, manteniendo el nicho biológico de Mycobacterium leprae. Los programas de erradicación deben perseguir el objetivo, hoy lejano, de erradicar la enfermedad.

Bibliografía

1.    Terencio de las Aguas, José Terencio. Historia de la lepra en España. Piel 2005; 20(9): 485-97.

2.    Trial Set for World’s First Leprosy Vaccine. The Guardian, 6 de junio de 2014.

3.    Schujman S. Therapeutic value of chaulmoogra in the treatment of leprosy. Int. J. Lepr., 1947; 15: 135]; [Levy L. The activity of chaulmoogra acids against Mycobacterium leprae 1975; 111: 703.

4.    Butle G.A., Stephenson D. et al. The treatment of streptococcal infection in mice with 4, 4’-diaminodiphenylsulfone. Lancet 1937; i: 1331-4.

5.    Fromm E., Whittmann J. Derivate des nitrophenols. Ber., 1908; 41: 2264-73.

6.    Feldman W. H., Hinshaw H.C., Moses H.E. Effect of Promin® (sodium salt of p,p-diaminodiphenylsuflone-N-didextrose sulfate) on experimental tuberculosis: preliminary report. Proc. Staff Meet. Mayo Clinic 1940; 15: 695-9.

7.    Bauer H. Organic compounds in chemotherapy. II. The preparation of formaldehyde sulfoxylate derivatives of sulfanilamide and of amino compounds. J. Am. Chem. Soc., 1939; 61: 617-18.

8.    Faget G. H., Pogge R.C., Johansen F. A., et al. The Promin® treatment of leprosy. US Public Health Rep., 1943; 58: 1729-41.

9.    Wozel G. The story of sulfones in tropical medicine and dermatology. Int. J. Dermatol., 1989; 28: 17-21.

10. Cole ST, Eiglmeier K, Parkhill J. Massive gene decay in the leprosy bacillus. Nature 2001; 409: 1007.

11. Pearson JMH, Haile GS, Rees RJW. Primary Dapsone Resistant Leprosy. Lepr Rev 1977; 48: 129.

12. Jacobson RR, Hastings RC. Primary sulphone resistant leprosy. Int J Lepr 1978; 46: 116.

13. WHO study group.Chemotherapy of leprosy for control Programmes. World Health Organization, Geneve 1982. Technical report series No. 675.

14. Jacobson RR, Hastings RC. Rifampin-resistant leprosy. Lancet 1976; 2: 1304.

15. WHO study group (1994).Chemotherapy for leprosy. World Health Organization.Technical report series No. 847.

16. WHO expert committee on leprosy (1988). WHO expert committee on leprosy; seventh report. World Health Organization. Technical report series No. 874.

Zaragoza, 2 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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